Biomarkerem řízená terapie s použitím imunitních aktivátorů s nivolumabem u pacientů s první recidivou glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky prokázaný glioblastom nebo gliosarkom, který je progresivní nebo recidivující po radiační terapii s nebo bez temozolomidu.
• Pacient musí mít první recidivu glioblastomu po radiační terapii s nebo bez temozolomidu. Pacienti s předchozím astrocytomem 3. stupně, u kterých bylo po první recidivě po radioterapii s temozolomidem nebo bez něj zjištěno, že mají GBM, jsou způsobilí. Pacienti s předchozím gliomem 3. stupně, u kterého bylo zjištěno, že v době odběru screeningové tkáně přesvědčivě progredovali do GBM, jsou způsobilí. Pacienti, kteří dostali destičky Gliadel během počáteční operace, jsou způsobilí.
• Pacient musí podstoupit opakovanou operaci, která je klinicky indikována podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče, kde je zamýšleno významné odstranění objemu nebo celková totální chirurgická resekce kontrastní oblasti.
• Pacient musí souhlasit s tím, že nám bude odebrána nádorová tkáň před, během nebo po studii, pokud bude k dispozici.
• Pacient musí být schopen podstoupit MRI mozku s gadoliniem.
• Pacient se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí léčby. Od dokončení radiační terapie nebo umístění destiček Gliadel musí uplynout interval alespoň 12 týdnů a před zahájením léčby nivolumabem musí uplynout alespoň 6 týdnů od poslední dávky temozolomidu (TMZ). Pacienti musí před zahájením léčby nivolumabem přestat používat zařízení Optune. Nejsou povoleny žádné předchozí terapie kromě ozařování, temozolomidu, zařízení Optune a destiček Gliadel (umístěných během první operace při diagnóze gliomu vysokého stupně (HGG)).
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních).
• Pacienti musí mít následující funkce orgánů a kostní dřeně:
• Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (s výjimkou pacientů s Gilbertsovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 3 × institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin ≤ ústavní horní hranice normálu NEBO Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Pacient musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s negativním těhotenským testem v séru do -7 dnů před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s užíváním nehormonální (kvůli indukci Cyp3a4) (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce studijní lék. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním kondomu během penilního vaginálního pohlavního styku po dobu léčby studovanou léčbou plus 7 měsíců po poslední dávce studované léčby (tj. 90 dní [trvání obratu spermií] plus doba potřebný k tomu, aby nivolumab podstoupil přibližně 5 poločasů). Toto kritérium platí i pro azoospermické samce.
• Pacient nesmí mít jinou malignitu, pokud není onemocnění ≥ 5 let. Kurativně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, totálně vyříznutý melanom stadia IIA nebo nižšího, lokalizovaný karcinom prostaty nízkého nebo středního stupně (Gleasonův součet ≤7) a kurativně léčený karcinom in situ děložního čípku, prsu, popř. močový měchýř jsou povoleny bez ohledu na to.

Kritéria vyloučení:

• Pacient je/dostal jakýkoli jiný vyšetřovaný prostředek (látky).
• Pacient má v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IO činidla použitá v této studii.
• Pacient má aktivní nebo známou anamnézu známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění. (Zapsat se mohou jedinci s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci a kožními poruchami (vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu.
• Pacient má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (jiné než léčba mozkového nádoru, mozkového edému nebo hypotalamo-hypofyzární dysfunkce) nebo jiných imunosupresivních léků do 14 dnů od vstupu do studie.
• Pacient má známky významného hromadného účinku.
• Pacient má známky významné hematologické, renální nebo jaterní dysfunkce. (POZNÁMKA: Pacienti se základním hepatocelulárním onemocněním by měli být před zařazením pečlivě zváženi riziko/přínos).

• Pacient má v anamnéze jakoukoli chronickou hepatitidu, o čemž svědčí následující:

  • Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
  • Pozitivní test na kvalitativní virovou nálož hepatitidy C (pomocí PCR) (Poznámka: Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí PCR jsou způsobilé. Anamnéza vyřešené infekce virem hepatitidy A není vylučovacím kritériem.)
  • Alkoholická nebo nealkoholická steatohepatitida (NASH), autoimunitní hepatitida nebo předchozí hepatitida 3.-4. stupně související s léky nebo jakákoli forma chronického onemocnění jater v anamnéze.
• Pacient má potvrzenou anamnézu encefalitidy nebo meningitidy v roce před podpisem informovaného souhlasu.

• Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
  • Prodloužení QTc > 480 msec
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, myokarditida, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV podle New York Heart Association (NYHA), perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, hluboká žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní přísun kyslíku související s kardiovaskulárním onemocněním
• Pacient má jiné nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, která vyžaduje systémovou antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu < 7 dní před první dávkou studovaného léku, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky, jsou nezpůsobilé.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.
• Pacient má v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Účastníci s osobní nebo rodinnou (tj. u příbuzného prvního stupně) s deficiencí cytochrom b5 reduktázy (dříve nazývanou deficience methemoglobin reduktázy) nebo jinými chorobami, které je vystavují riziku methemoglobinemie. Všichni účastníci budou před přidělením paží vyšetřeni na hladiny methemoglobinu.
• Pacient má v anamnéze nedostatek G6PD nebo jiné vrozené nebo autoimunitní hemolytické poruchy
• Pacient má/měl předchozí aloštěp orgánu nebo tkáně.
• Pacient má v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí imunitní terapií.
• Pacient má kvantitativní nebo kvalitativní výsledky testu G6PD naznačující základní deficit G6PD.
• Pacient má methemoglobin v krvi > ULN, stanovený ve vzorku arteriální nebo venózní krve nebo kooximetrií.
• Pacient má v anamnéze nebo přítomnost hypersenzitivity nebo idiosynkratické reakce na methylenovou modř.
• Pacient má v anamnéze serotoninový syndrom.
• Účastníci s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD) nebo pneumonitidou nebo s nedávnou anamnézou ILD nebo pneumonitidy vyžadující steroidy (kromě radiační pneumonitidy)
• Pacient má aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo pneumonitidu nebo s nedávnou anamnézou ILD nebo pneumonitidy vyžadující steroidy (kromě radiační pneumonitidy).
• Pacient má stav(y), o kterých je známo, že významně interferují s absorpcí perorální medikace, podle úsudku zkoušejícího.
• Pacient užívá jakékoli zakázané léky, pokud není vysazen alespoň 10 dní před zahájením léčby (pokud není v protokolu uvedeno jinak).
• Pacient užívá jakékoli omezené léky, které by podle úsudku zkoušejícího vystavily pacienta zvýšenému riziku.