Biomarker-gesteuerte Therapie mit Immunaktivatoren mit Nivolumab bei Patienten mit erstem Wiederauftreten eines Glioblastoms

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom oder Gliosarkom haben, das nach einer Strahlentherapie mit oder ohne Temozolomid fortschreitet oder rezidiviert.
• Der Patient muss sich nach einer Strahlentherapie mit oder ohne Temozolomid im ersten Rezidiv eines Glioblastoms befinden. Patienten mit einem früheren Astrozytom Grad 3, bei denen nach dem ersten Wiederauftreten nach einer Strahlentherapie mit oder ohne Temozolomid ein GBM festgestellt wurde, sind geeignet. Patienten mit Gliomen vom Grad 3, bei denen zum Zeitpunkt der Entnahme des Screening-Gewebes eine eindeutige Progression zu GBM festgestellt wurde, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die während ihrer ersten Operation Gliadel-Wafer erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Der Patient muss sich einer erneuten Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von seinem Pflegepersonal festgelegt, bei der eine signifikante Debulking oder eine grobe totale chirurgische Resektion des kontrastverstärkenden Bereichs beabsichtigt ist.
• Der Patient muss unserem Erwerb von Tumorgewebe zustimmen, das vor, während oder nach der Studie entfernt wurde, falls es verfügbar wird.
• Der Patient muss in der Lage sein, sich einer MRT des Gehirns mit Gadolinium zu unterziehen.
• Der Patient muss sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben. Seit Abschluss der Strahlentherapie oder Platzierung der Gliadel-Wafer muss ein Intervall von mindestens 12 Wochen vergangen sein, und seit der letzten Temozolomid-Dosis (TMZ) müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, bevor mit der Behandlung mit Nivolumab begonnen werden kann. Die Patienten müssen die Anwendung des Optune-Geräts vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab einstellen. Außer Bestrahlung, Temozolomid, Optune-Gerät und Gliadel-Wafer (wird während der ersten Operation bei der Diagnose eines hochgradigen Glioms (HGG) platziert) sind keine vorherigen Therapien erlaubt.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe anderer für sich selbst zu sorgen).
• Die Patienten müssen die folgende Organ- und Markfunktion haben:
• Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/mcl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein normales direktes Bilirubin haben müssen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einem negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von -7 Tagen vor Behandlungsbeginn zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht-hormonelle (aufgrund der Cyp3a4-Induktion) (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Medikament studieren. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (d. h. 90 Tage [Dauer des Spermienumsatzes] plus die Zeit) während des vaginalen Geschlechtsverkehrs des Penis ein Kondom zu verwenden erforderlich, damit Nivolumab etwa 5 Halbwertszeiten durchläuft). Dieses Kriterium gilt auch für azoospermische Männchen.
• Der Patient darf keine andere bösartige Erkrankung haben, es sei denn, er ist seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei. Kurativ behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, vollständig exzidiertes Melanom im Stadium IIA oder niedriger, niedrig- oder mittelgradiger lokalisierter Prostatakrebs (Gleason-Summe ≤ 7) und kurativ behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder Blase sind trotzdem erlaubt.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient ist/hat andere Prüfsubstanz(en) erhalten.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in dieser Studie verwendete IO-Mittel zurückzuführen sind.
• Der Patient hat eine aktive oder bekannte Vorgeschichte einer bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. (Personen mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, und Hauterkrankungen (Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden.
• Der Patient hat einen Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (außer zur Behandlung von Hirntumoren, Hirnödemen oder Hypothalamus-Hypophysen-Dysfunktion) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
• Der Patient hat Hinweise auf einen signifikanten Masseneffekt.
• Der Patient hat Hinweise auf eine signifikante hämatologische, renale oder hepatische Dysfunktion. (HINWEIS: Patienten mit zugrunde liegender hepatozellulärer Erkrankung sollten vor der Aufnahme sorgfältig gegen Nutzen und Risiko abgewogen werden).

• Der Patient hat eine bekannte Geschichte einer chronischen Hepatitis, wie durch Folgendes belegt:

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
  • Positiver Test auf qualitative Hepatitis-C-Viruslast (mittels PCR) (Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativem quantitativen Hepatitis-C-Antikörper durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Eine abgeschlossene Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus in der Vorgeschichte ist kein Ausschlusskriterium.)
  • Vorgeschichte von alkoholischer oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Autoimmunhepatitis oder früherer drogenbedingter Hepatitis 3-4 oder jeder Form von chronischer Lebererkrankung.
• Der Patient hat eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis oder Meningitis im Jahr vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

• Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
  • QTc-Verlängerung > 480 ms
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Myokarditis, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association (NYHA), Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, tiefe Venenthrombose usw.)
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
• Der Patient hat eine andere unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert < 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen, sind nicht förderfähig.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt.
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären (d. h. in einem Verwandten ersten Grades) Vorgeschichte von Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel (früher Methämoglobin-Reduktase-Mangel genannt) oder anderen Krankheiten, die sie dem Risiko einer Methämoglobinämie aussetzen. Alle Teilnehmer werden vor der Armzuweisung auf Methämoglobinwerte untersucht.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von G6PD-Mangel oder anderen angeborenen oder autoimmunen hämolytischen Störungen
• Der Patient hat/hatte zuvor ein Organ- oder Gewebe-Allotransplantat.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte mit lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie.
• Der Patient hat quantitative oder qualitative G6PD-Testergebnisse, die auf einen zugrunde liegenden G6PD-Mangel hindeuten.
• Der Patient hat Methämoglobin im Blut > ULN, bestimmt in einer arteriellen oder venösen Blutprobe oder durch Cooximetrie.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer Überempfindlichkeit oder idiosynkratischen Reaktion auf Methylenblau.
• Der Patient hat eine Geschichte des Serotonin-Syndroms.
• Teilnehmer mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder mit kürzlich aufgetretener ILD oder Pneumonitis, die Steroide erfordern (ausgenommen Strahlenpneumonitis)
• Der Patient hat eine aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine kürzlich aufgetretene ILD oder Pneumonitis, die Steroide erfordert (ausgenommen Strahlenpneumonitis).
• Der Patient hat eine oder mehrere Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Aufnahme oraler Medikamente nach Einschätzung des Prüfarztes erheblich beeinträchtigen.
• Der Patient nimmt verbotene Medikamente ein, sofern dies nicht mindestens 10 Tage vor Beginn der Therapie abgesetzt wird (sofern im Protokoll nicht anders angegeben).
• Der Patient nimmt alle eingeschränkten Medikamente ein, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes einem erhöhten Risiko aussetzen würden.