Venetoclax v kombinaci s intenzivní indukční a konsolidační chemoterapií v léčbě Naivní AML

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s AML, kteří jsou nově diagnostikováni podle klasifikace WHO 2016 a dříve neléčení s výjimkou hydroxyurey. Předléčení ATRA pro podezření na APL po dobu kratší než 5 dnů je povoleno. Vhodní pacienti s AML vyplývající z předchozího hematologického onemocnění (AHD) včetně MDS mohli být léčeni pro své předchozí hematologické onemocnění (kromě alogenní transplantace).

• Mezi pacienty s AML patří de-novo AML, AML vyvíjející se z MDS nebo jiné AHD a AML po předchozí cytotoxické terapii nebo ozařování (sekundární AML).

  • Pro diagnózu AML je vyžadován počet kostní dřeně nebo periferních blastů 20 % nebo více.
  • U AML s monocytární nebo myelomonocytární diferenciací se za ekvivalenty blastů počítají monoblasty a promonocyty, ale nikoli abnormální zralé monocyty.
• Pacienti musí být ve věku ≥18 a ≤60 let.
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) Výkonnostní stav 0 až 2. (Viz protokol dodatek D.)
• LVEF ≥ 45 % podle MUGA nebo ECHO při screeningu.
• Adekvátní renální funkce prokázaná vypočtenou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min; stanoveno sběrem moči pro 24hodinovou clearance kreatininu nebo Cockcroft Gaultovým vzorcem.

• Přiměřená funkce jater, jak je prokázáno:

  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Pokud se neuvažuje kvůli postižení leukemických orgánů.
• Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin > 1,5 × ULN na diskusi s celkovým PI studie
• Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží nechráněného pohlavního styku a dárcovství spermatu od počátečního podávání studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které nejsou po menopauze alespoň 1 rok nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí mít negativní výsledky sérového těhotenského testu provedeného do 7 dnů ode dne 1.
• Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má akutní promyelocytickou leukémii, inverzi16, t(8;21) nebo FLT3 mutantu AML, jak je popsáno níže. S dotazy kontaktujte PI.

  • Inverze 16 a t(8;21): CBF chromozomální abnormality mohou být hodnoceny molekulární (PCR), metafázovou cytogenetikou nebo FISH
  • FLT3: ITD nebo bodová mutace ve smyčce TKD variantních alelových frakcí ≥5 % pomocí PCR, kapilární elektroforézy nebo panelu NGS schopné definovat alelickou zátěž FLT3
• Subjekt má známé aktivní zapojení CNS s AML.
• Subjekt byl pozitivně testován na HIV (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a venetoklaxem, stejně jako očekávané lymfopenie založené na mechanismu venetoklaxu, která může potenciálně zvýšit riziko oportunních infekcí). Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno.
• Je známo, že subjekt je pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců. (Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno). Subjekty se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. HBs Ag- a anti-HBs+] jsou povoleny.

• Subjekt obdržel následující během 7 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Silné nebo středně silné induktory CYP3A (viz příloha C)
  • Silné a středně silné inhibitory CYP3A (viz příloha C)
• Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo ovoce Star během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Subjekt má stav kardiovaskulárního postižení třídy ≥ 2 podle New York Heart Association. Třída 2 je definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest.
• Subjekt má významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění nebo jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast v této studii.
• Subjekt má chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržité používání kyslíku.
• Subjekt má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na: nekontrolované systémové infekce.

• Subjekt měl před vstupem do studie v anamnéze jiné malignity, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom in situ prsu;
  • bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže;
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem.
  • Předchozí malignity léčené (operace +/- chemoterapie +/- ozařování), které zůstaly bez onemocnění po dobu nejméně dvou let po dokončení léčby
• Subjekt má počet bílých krvinek > 25 × 109/l. Poznámka: Hydroxymočovina může toto kritérium splňovat.
• Subjekt léčený jakoukoli formou chemoterapie, imunoterapie nebo vyšetřovacím činidlem do 1 měsíce od zařazení.