Venetoclax in Kombination mit intensiver Induktions- und Konsolidierungschemotherapie bei behandlungsnaiver AML

Einschlusskriterien:

• Patienten mit AML, die gemäß der Klassifikation der WHO 2016 neu diagnostiziert wurden und zuvor unbehandelt waren, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. ATRA-Vorbehandlung bei Verdacht auf APL für weniger als 5 Tage ist erlaubt. Geeignete Patienten mit AML, die aus einer vorangegangenen hämatologischen Erkrankung (AHD) einschließlich MDS entstanden sind, wurden möglicherweise wegen ihrer früheren hämatologischen Erkrankung behandelt (mit Ausnahme einer allogenen Transplantation).

• AML-Patienten umfassen De-novo-AML, AML, die sich aus MDS oder anderen AHD entwickelt, und AML nach vorheriger zytotoxischer Therapie oder Bestrahlung (sekundäre AML).

  • Für eine AML-Diagnose ist eine Knochenmark- oder periphere Blastenzahl von 20 % oder mehr erforderlich.
  • Bei AML mit monozytärer oder myelomonozytärer Differenzierung werden Monoblasten und Promonozyten, nicht aber abnorme reife Monozyten, als Blastenäquivalente gezählt.
• Die Patienten müssen ≥ 18 und ≤ 60 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2. (Siehe Protokoll Anhang D.)
• LVEF ≥ 45 % laut MUGA oder ECHO beim Screening.
• Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; bestimmt durch Urinsammlung für die 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder durch die Cockcroft-Gault-Formel.

• Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:

  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen.
• Probanden mit Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN pro Gespräch mit dem Gesamtstudien-PI haben
• Männliche Probanden müssen zustimmen, von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf ungeschützten Sex und Samenspenden zu verzichten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. seit mindestens 1 Jahr nicht postmenopausal oder nicht chirurgisch steril) müssen negative Ergebnisse eines Serum-Schwangerschaftstests aufweisen, der innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 durchgeführt wird.
• Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat akute Promyelozytenleukämie, Inversion16, t(8;21) oder AML mit FLT3-Mutation, wie unten beschrieben. Wenden Sie sich bei Fragen an PI.

  • Inversion 16 und t(8;21): CBF-Chromosomenanomalien können durch molekulare (PCR), Metaphase-Zytogenetik oder FISH beurteilt werden
  • FLT3: ITD oder eine Punktmutation in der TKD-Schleife von Varianten-Allelfraktionen ≥5 % durch PCR, Kapillarelektrophorese oder NGS-Panel, das in der Lage ist, die FLT3-Allellast zu definieren
• Das Subjekt hat eine bekannte aktive ZNS-Beteiligung an AML.
• Das Subjekt wurde positiv auf HIV getestet (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Venetoclax sowie einer erwarteten Lymphopenie auf der Grundlage des Venetoclax-Mechanismus, die möglicherweise das Risiko opportunistischer Infektionen erhöht). Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für eine Hepatitis B- oder C-Infektion, mit Ausnahme derjenigen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten. (Hepatitis B- oder C-Tests sind nicht erforderlich). Probanden mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. HBs Ag- und Anti-HBs+] sind erlaubt.

• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Folgendes erhalten:

  • Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren (siehe Anhang C)
  • Starke und moderate CYP3A-Hemmer (siehe Anhang C)
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert.
• Das Subjekt hat einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse ≥ 2. Klasse 2 ist definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris führt.
• Das Subjekt hat eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden.
• Das Subjekt hat eine chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
• Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte systemische Infektion.

• Der Proband hat vor Studieneintritt eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht.
  • Frühere maligne Erkrankungen, die mit (Operation+/- Chemotherapie+/- Bestrahlung) behandelt wurden und die nach Abschluss der Therapie mindestens zwei Jahre lang krankheitsfrei geblieben sind
• Das Subjekt hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 25 × 109/l. Hinweis: Hydroxyharnstoff darf dieses Kriterium erfüllen.
• Subjekt, das innerhalb von 1 Monat nach der Registrierung mit irgendeiner Form von Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfmittel behandelt wird.