Venetoclax i kombination med intensiv induktion og konsolidering kemoterapi i behandlingsnaiv AML

Inklusionskriterier:

• Patienter med AML, som er nydiagnosticeret i henhold til WHO 2016-klassifikationen og tidligere ubehandlet med undtagelse af hydroxyurinstof. ATRA-forbehandling for mistænkt APL i mindre end 5 dage er tilladt. Berettigede patienter med AML, der stammer fra en forudgående hæmatologisk sygdom (AHD) inklusive MDS, kan være blevet behandlet for deres tidligere hæmatologiske sygdom (undtagen for allogen transplantation).

• AML-patienter inkluderer de-novo AML, AML, der udvikler sig fra MDS eller anden AHD og AML efter tidligere cytotoksisk behandling eller stråling (sekundær AML).

  • For en diagnose af AML kræves et knoglemarvs- eller perifert blasttal på 20 % eller mere.
  • Ved AML med monocytisk eller myelomonocytisk differentiering tælles monoblaster og promonocytter, men ikke abnorme modne monocytter, som blastækvivalenter.
• Patienter skal være ≥18 og ≤60 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus på 0 til 2. (Se protokol Appendiks D.)
• LVEF ≥ 45 % ved MUGA eller ECHO ved screening.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min; bestemmes via urinopsamling for 24-timers kreatininclearance eller ved Cockcroft Gault-formlen.

• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN*
• Medmindre det overvejes på grund af leukæmiorganinvolvering.
• Forsøgspersoner med Gilberts syndrom kan have en total bilirubin > 1,5 × ULN pr. diskussion med den overordnede undersøgelses PI
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra ubeskyttet sex og sæddonation fra den indledende indgivelse af forsøgslægemiddel indtil 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. ikke postmenopausale i mindst 1 år eller ikke kirurgisk sterile) skal have negative resultater ved en serumgraviditetstest udført inden for 7 dage efter dag 1.
• Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Personen har akut promyelocytisk leukæmi, inversion16, t(8;21) eller FLT3 mutant AML som beskrevet nedenfor. Kontakt PI ved spørgsmål.

  • Inversion 16 og t(8;21): CBF kromosomale abnormiteter kan vurderes ved molekylær (PCR), metafase cytogenetik eller FISH
  • FLT3: ITD eller en punktmutation i TKD-løkken af ​​variant-allelfraktioner ≥5 % ved PCR, kapillærelektroforese eller NGS-panel, der er i stand til at definere FLT3-allelbyrden
• Forsøgspersonen har kendt aktiv CNS-involvering med AML.
• Forsøgspersonen er testet positiv for HIV (på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner mellem antiretrovirale lægemidler og venetoclax, såvel som forventet venetoclax-mekanisme-baseret lymfopeni, der potentielt kan øge risikoen for opportunistiske infektioner). Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet.
• Personen er kendt for at være positiv for hepatitis B- eller C-infektion med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder. (Hepatitis B eller C test er ikke påkrævet). Personer med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] er tilladt.

• Forsøgspersonen har modtaget følgende inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Stærke eller moderate CYP3A-inducere (se appendiks C)
  • Stærke og moderate CYP3A-hæmmere (se appendiks C)
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Star-frugt inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen har en kardiovaskulær handicapstatus i New York Heart Association klasse ≥ 2. Klasse 2 er defineret som hjertesygdom, hvor patienterne er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter.
• Forsøgspersonen har en betydelig historie med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sygdom eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville påvirke hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse negativt.
• Forsøgspersonen har kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug.
• Personen har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej.
• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til: ukontrolleret systemisk infektion.

• Emnet har en historie med andre maligne sygdomme før studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i cervix uteri eller carcinom in situ af bryst;
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;
  • Tidligere malignitet indesluttet og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt.
  • Tidligere maligniteter behandlet med (kirurgi +/- kemoterapi +/- stråling), som har været sygdomsfri i mindst to år efter afslutning af behandlingen
• Forsøgspersonen har et antal hvide blodlegemer > 25 × 109/L. Bemærk: Hydroxyurea har tilladelse til at opfylde dette kriterium.
• Forsøgsperson behandlet med enhver form for kemoterapi, immunterapi eller undersøgelsesmiddel inden for 1 måned efter tilmelding.