Fáze 2 studie TVB-2640 u nemalobuněčných plicních karcinomů KRAS

Zařazení:

1. Metastatické nebo pokročilé stadium, histologicky nebo cytologicky potvrzené NSCLC a molekulární identifikace onkogenní mutace KRAS.

   • Mutantní NSCLC KRAS musí být refrakterní, relabující a dříve léčený dubletovou chemoterapií a inhibitorem imunitního kontrolního bodu (pokud neexistuje specifická kontraindikace inhibitoru kontrolního bodu).
   • Musí být provedena molekulární charakterizace (tkáňová nebo krevní [tj. bezbuněčná/cirkulující nádorová DNA]) a musí prokázat onkogenní mutaci KRAS (např. mutace exonu 12, 13, 61 nebo 117 detekovaná sekvenováním) testem certifikovaným CLIA (vyžadována zdrojová dokumentace). Mutace KRAS na jiných kodonech vyžadují kontrolu a schválení předsedou studie.
2. Před vstupem do studie musí být u subjektů známa mutace EGFR a stav přeuspořádání genu ALK. Subjekty s mutací EGFR nebo přeskupením genu ALK musí progredovat po vhodných možnostech cílené terapie schválených FDA před způsobilostí.
3. Pacient má známky progrese onemocnění při poslední linii terapie.
4. Pacient má měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Věk ≥ 18 let.
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
   • krevní destičky ≥ 75 000/mcl
   • celkový bilirubin
   • AST a ALT ≤ 5X ústavní horní hranice normálu
   • sérového kreatininu
   • LVEF >50 %
   • QTcF

9. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   • Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

     • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
     • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
10. Žádná významná ischemická choroba srdeční nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od první dávky TVB-2640 a při současné adekvátní srdeční funkci jako v 3.1.8.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Vyloučení:

1. Pacient není schopen polykat perorální léky nebo má poruchu GI funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci léčiva, jako je aktivní zánětlivé onemocnění střev, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom.
2. Pacient má v anamnéze rizikové faktory pro torsade de pointes, jako je nekontrolované srdeční selhání, těžká hypokalémie s draslíkem nižším než 3 mM/l, anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo vyžaduje užívání souběžných léků, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval během účasti ve studii.
3. Pacienti, kteří během účasti ve studii vyžadují použití silných agonistů nebo inhibitorů CYP3A4/5.
4. Pacient má nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav včetně nekontrolovaných mozkových metastáz. Pacienti se stabilními mozkovými metastázami, ať už léčení nebo neléčení, na stabilní dávce steroidů/antikonvulziv, bez zvýšení dávky během 4 týdnů před první dávkou TVB-2640 a bez předpokládané změny dávky, jsou povoleni.
5. Pacient podstoupil rozsáhlou operaci během 4 týdnů před první dávkou TVB-2640 nebo podstoupil protinádorovou terapii buď chemoterapii, radioterapii, hormonální terapii, biologickou nebo imunoterapii atd. nebo zkoumaný lék nebo zařízení během 2 týdnů (6 týdnů pro mitomycin C a nitrosomočoviny) nebo 5 poločasů tohoto činidla, podle toho, co je kratší před první dávkou TVB-2640. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s léčivem, s výjimkou alopecie, endokrinopatie kontrolované substituční terapií, nebo klinicky stabilní toxicity, u níž se neočekává zvýšení ze studované terapie (např. ototoxicita spojená s cisplatinou), měla obnovit.
6. Pokud je žena, pacientka je těhotná nebo kojí.
7. Pacient má známky závažné aktivní infekce-infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky.
8. Pacient má známou infekci virem imunodeficience-HIV nebo hepatitidou B nebo C, protože tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity v důsledku souběžné léčby a symptomy související s onemocněním mohou bránit přesnému posouzení bezpečnosti TVB-2640.
9. Pacient má závažné onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko účasti v této studii.
10. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnocené látky.
11. Anamnéza klinicky významného suchého oka (xeroftalmie) nebo jiné abnormality rohovky, nebo pokud nositel kontaktních čoček nesouhlasí s tím, že se zdrží používání kontaktních čoček od výchozího stavu až do poslední dávky studovaného léku.
12. Pacient má známou alergii nebo přecitlivělost na složky TVB-2640.
13. Pacient má v anamnéze hypersenzitivitu, pneumonitidu vyvolanou léky/ozařováním nebo jinou imunitně zprostředkovanou pneumonii.