Analogová terapie LHRH s enzalutamidem nebo bikalutamidem při léčbě pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty s metastázemi buď zahajující nebo nedávno zahájený na terapii analogem LHRH. [Pozdní indukce povolena do 3 měsíců od zahájení léčby analogem LHRH nebo antiandrogenem]
• Všichni pacienti, kteří nezahájili hormonální terapii (pacienti s časnou indukční terapií), musí mít zvýšené PSA ≥ 4 ng/ml během 28 dnů před registrací. Pro pozdní indukční registrace musí být PSA ≥ 4 ng/ml před zahájením androgenní deprivační terapie; buď antiandrogen nebo analog LHRH nebo antagonista GNRH. Pokud pacienti užívají antiandrogen, bude nutné jej vysadit alespoň 7 dní před registrací.
• Pacienti s anamnézou předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní hormonální terapie jsou způsobilí za předpokladu, že podstoupili dvacet čtyři nebo méně měsíců hormonální léčby (jednoduchá nebo kombinovaná léčba, s výjimkou orchiektomie). Obě terapie (neoadjuvantní/adjuvantní hormonální terapie) musí být ukončeny nejméně 6 měsíců před registrací. Toto je určeno k vyloučení pacientů, kteří by mohli být nepřímo necitliví na androgeny.
• Nesmí existovat žádné plány na souběžnou chemoterapii, modifikátory biologické odpovědi, radiační terapii nebo hormonální terapii. Pro zmírnění silné bolesti/neuropatické komprese je povolena souběžná radiační terapie. Předchozí nebo současné užívání megestrolacetátu k léčbě návalů horka je povoleno.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 - 2 podle Zubrod Criteria.
• Pacienti se musí zotavit z jakékoli závažné infekce a/nebo chirurgického zákroku a podle názoru zkoušejícího nesmí mít významné aktivní onemocnění, které by bránilo protokolární léčbě nebo přežití.
• Není povolena žádná předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární (nebo dlaždicobuněčné) rakoviny kůže, povrchové nebo in situ rakoviny močového měchýře. U invazivní rakoviny by pacienti před zařazením do studie měli být bez onemocnění alespoň 3 roky.
• U všech pacientů musí být kostní sken proveden do 60 dnů před registrací pro hodnocení nádoru. CT vyšetření (břicha a pánve) a rentgen hrudníku jsou volitelné, ale musí být opakovány, pokud se používají k posouzení onemocnění. Pro pozdní indukční registrace musí být před zahájením androgenní deprivační terapie k dispozici zobrazení pro hodnocení nádoru ukazující metastatické onemocnění.
• Věk 18 nebo starší a ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.
• Ochota polykat prášky a žádný zdravotní stav, který by tomu bránil.
• Mužský pacient a jeho partnerka, která je v plodném věku, musí používat 2 přijatelné metody antikoncepce (jedna z nich musí zahrnovat kondom jako bariérovou metodu antikoncepce), počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po závěrečné studii podávání léků. Pacienti jsou také povinni používat kondom, pokud mají sex s těhotnou ženou.
• Pacient by měl před zařazením do protokolu souhlasit s biopsií nádorové tkáně. Postterapeutická biopsie je volitelná.
• Pacienti, kteří jsou léčeni antagonistou GNRH, by měli být po registraci ochotni přejít na analog LHRH.
• Pacienti musí mít jeden z následujících stavů a) maloobjemové onemocnění (definované jako žádné viscerální metastázy a < 4 kostní metastázy) nebo b) nejsou kandidáty pro chemoterapii založenou na docetaxelu nebo 3) odmítli chemoterapii docetaxelem

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu (např. předchozí kortikální mrtvice, významné trauma mozku) kdykoli v minulosti. Rovněž anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců od návštěvy dne 1;
• Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální onemocnění;
• Závažné souběžné onemocnění, infekce nebo komorbidita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro zařazení;
• Absolutní počet neutrofilů < 1 000/μL nebo počet krevních destiček < 50 000/μL nebo hemoglobin < 8 g/dl) při screeningové návštěvě.
• Celkový bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5násobek horní hranice normy
• Kreatinin > 177 μmol/L (2 mg/dl)
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: infarktu myokardu během 6 měsíců; Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců; Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (NYHA) třídy 3 nebo 4 v minulosti, pokud screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken provedený do 3 měsíců nevede k ejekční frakce levé komory, která je větší nebo rovna 45 %; Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes); Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru; Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningové návštěvě; Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na screeningovém EKG; Nekontrolovaná hypertenze indikovaná systolickým krevním tlakem > 170 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mmHg
• Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie, aktivní peptický vřed během posledních 3 měsíců);
• Léčba souběžnými inhibitory 5-α reduktázy (finasterid, dutasterid), estrogeny a/nebo cyproteronem
• Léčba systémovou biologickou terapií rakoviny prostaty (jiná než schválená činidla cílená na kost a analogová terapie GnRH) nebo jinými látkami s protinádorovou aktivitou do 4 týdnů od zařazení do studie (návštěva 1. den);
• Anamnéza progrese karcinomu prostaty při léčbě ketokonazolem;
• Předchozí použití nebo účast v klinické studii zkoumané látky, která blokuje syntézu androgenů (např. abirateron acetát, TAK-700, TAK-683, TAK-448) nebo látek, které blokují androgenní receptor (např. ARN-509)
• Předchozí léčba enzalutamidem;
• Použití vyšetřovacího činidla do 2 týdnů od zařazení (návštěva 1. den);
• Užívání rostlinných produktů, které mohou mít hormonální aktivitu proti rakovině prostaty a/nebo o kterých je známo, že snižují hladiny PSA (např. saw palmetto) nebo systémových kortikosteroidů více než ekvivalent substitučních steroidů nebo > ekvivalent 10 mg prednisonu denně během 4 týdnů zápisu (návštěva 1. den);
• Jakýkoli stav nebo důvod, který podle názoru zkoušejícího narušuje schopnost pacienta účastnit se hodnocení, což pacienta vystavuje nepřiměřenému riziku nebo komplikuje interpretaci údajů o bezpečnosti.
• Předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění.
• >30 dní antiandrogenní terapie v monoterapii bez androgenní deprivační terapie.
• Předpokládaná délka života 6 měsíců nebo méně.