Terapia analogica LHRH con enzalutamide o bicalutamide nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente con metastasi che inizia o ha recentemente iniziato la terapia con analoghi LHRH. [Induzione tardiva consentita entro 3 mesi dall'inizio della terapia con analoghi LHRH o antiandrogeni]
• Tutti i pazienti che non hanno iniziato la terapia ormonale (pazienti di induzione precoce) devono avere livelli elevati di PSA ≥ 4 ng/ml entro 28 giorni prima della registrazione. Per le registrazioni di induzione tardiva, il PSA deve essere ≥ 4 ng/ml prima dell'inizio della terapia di deprivazione androgenica; o antiandrogeno o analogo LHRH o antagonista GNRH. Se i pazienti sono in antiandrogeno, questo dovrà essere interrotto per almeno 7 giorni prima della registrazione.
• I pazienti con una storia di precedente terapia ormonale neoadiuvante o adiuvante sono ammissibili a condizione che abbiano ricevuto ventiquattro mesi o meno di trattamento ormonale (trattamento singolo o combinato, esclusa l'orchiectomia). Entrambe le terapie (terapia ormonale neoadiuvante/adiuvante) devono essere state interrotte almeno 6 mesi prima della registrazione. Questo ha lo scopo di escludere i pazienti che potrebbero essere stati resi indirettamente insensibili agli androgeni.
• Non ci devono essere piani per ricevere chemioterapia concomitante, modificatori della risposta biologica, radioterapia o terapia ormonale. La radioterapia concomitante è consentita per la palliazione del dolore grave/compressione neuropatica. È consentito l'uso precedente o concomitante di megestrolo acetato per il trattamento delle vampate di calore.
• I pazienti devono avere un performance status di 0 - 2 secondo i criteri Zubrod.
• I pazienti devono essersi ripresi da eventuali infezioni importanti e/o procedure chirurgiche e, a parere dello sperimentatore, non avere una malattia medica attiva significativa che precluda il trattamento o la sopravvivenza del protocollo.
• Non sono ammessi tumori maligni pregressi ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare (o squamocellulare) adeguatamente trattato, del carcinoma superficiale o in situ della vescica. Per un cancro invasivo i pazienti devono essere liberi da malattia per almeno 3 anni prima dell'arruolamento nello studio.
• Per tutti i pazienti deve essere eseguita una scintigrafia ossea entro 60 giorni prima della registrazione per la valutazione del tumore. Le scansioni TC (addome e pelvi) e la radiografia del torace sono facoltative, ma devono essere ripetute se utilizzate per la valutazione della malattia. Per le registrazioni di induzione tardiva, l'imaging di valutazione del tumore che mostra la malattia metastatica deve essere disponibile prima dell'inizio della terapia di privazione degli androgeni.
• Età pari o superiore a 18 anni, disponibile e in grado di fornire il consenso informato.
• Disponibilità a ingoiare pillole e nessuna condizione medica che possa interferire con questo.
• Il paziente maschio e la sua compagna in età fertile devono utilizzare 2 metodi accettabili di controllo delle nascite (uno dei quali deve includere un preservativo come metodo contraccettivo di barriera) a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo lo studio finale somministrazione del farmaco. I pazienti sono inoltre tenuti a utilizzare il preservativo se hanno rapporti sessuali con una donna incinta.
• Il paziente deve accettare una biopsia del tessuto tumorale prima dell'arruolamento nel protocollo. La biopsia post terapia è facoltativa.
• I pazienti in trattamento con un antagonista del GNRH dovrebbero essere disposti a passare a un analogo dell'LHRH dopo la registrazione.
• I pazienti devono avere uno dei seguenti a) Malattia a basso volume (definita come assenza di metastasi viscerali e < 4 metastasi ossee) o b) non essere candidati alla chemioterapia a base di docetaxel o 3) aver rifiutato la chemioterapia a base di docetaxel

Criteri di esclusione:

• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale, trauma cerebrale significativo) in qualsiasi momento nel passato. Inoltre, storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dalla visita del giorno 1;
• Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva;
• Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento;
• Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/μL, o conta piastrinica < 50.000/μL, o emoglobina <8 g/dL) alla visita di screening.
• Bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina > 177 μmol/L (2 mg/dL)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui: infarto del miocardio entro 6 mesi; angina incontrollata entro 3 mesi; Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA) classe 3 o 4 in passato, a meno che l'ecocardiogramma di screening o la scansione di acquisizione multi-gated eseguita entro 3 mesi non dia luogo a frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 45%; Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta); Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito; Ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica <86 millimetri di mercurio (mmHg) alla visita di screening; Bradicardia indicata da una frequenza cardiaca di < 50 battiti al minuto sull'ECG di screening; Ipertensione incontrollata come indicato dalla pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg o dalla pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg
• Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi);
• Trattamento concomitante con inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni e/o ciproterone
• Trattamento con terapia biologica sistemica per il cancro alla prostata (diversa dagli agenti mirati alle ossa approvati e dalla terapia con analoghi del GnRH) o altri agenti con attività antitumorale entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Storia di progressione del cancro alla prostata con ketoconazolo;
• Uso precedente o partecipazione a uno studio clinico di un agente sperimentale che blocca la sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone acetato, TAK-700, TAK-683, TAK-448) o agenti che bloccano il recettore degli androgeni (ad es. ARN-509)
• Precedente terapia con enzalutamide;
• Uso di un agente sperimentale entro 2 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Uso di prodotti a base di erbe che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per ridurre i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di steroidi sostitutivi o > equivalente a 10 mg di prednisone al giorno entro 4 settimane di iscrizione (visita 1° giorno);
• Qualsiasi condizione o motivo che, a giudizio dello sperimentatore, interferisca con la capacità del paziente di partecipare allo studio, ponendo il paziente a rischio eccessivo o complicando l'interpretazione dei dati sulla sicurezza.
• Precedente chemioterapia per malattia metastatica.
• >30 giorni di terapia antiandrogena in monoterapia senza terapia di deprivazione androgenica.
• Aspettativa di vita di 6 mesi o meno.