Studie Ph 2 k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti RM-493 u obézních pacientů se syndromem Prader-Willi

Kritéria pro zařazení:

1. PWS v důsledku mikrodelece chromozomu 15, mateřské uniparentální disomie nebo defektu imprintingu, potvrzené fluorescenční hybridizací in situ, chromozomálními mikročipy a/nebo methylačními studiemi. Obézní muži nebo ženy dobrovolníci vážící alespoň 50 kg s BMI ≥ 27 kg/m²
2. Věk 16-65 let

3. Pokud má dobrovolník diagnózu diabetu 2. typu, musí být splněna následující kritéria:

   1. HbA1c <7,5 % není zvládnuto inzulinem. Pacienti užívající analogy GLP-1 (exenatid nebo liraglutid) musí být na stabilní dávce déle než 3 měsíce.
   2. Plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl
   3. Žádná anamnéza ketoacidózy nebo hyperosmolárního kómatu

4. Vitální funkce musí být v následujících rozmezích a musí být stabilní.

   1. Systolický krevní tlak, 90-150 mm Hg
   2. Diastolický krevní tlak, 50-90 mm Hg
   3. Tepová frekvence, 40-100 bpm
5. Stabilní tělesná hmotnost doma po dobu ~2 měsíců (ztráta/přírůstek nahlášená vlastní osobou nebo opatrovníkem v rozmezí ± 5 %).
6. Krevní tlak (≤150/90 mmHg); může zahrnovat stabilní dávku (≥ 30 dnů užívání) až dvou antihypertenzních léků, které mají zůstat na stabilní dávce během protokolu
7. Rodič nebo opatrovník je schopen dobře komunikovat se zkoušejícím, chápat a dodržovat požadavky studie a být schopen porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas. Vzhledem k významnému mentálnímu postižení s PWS musí souhlas poskytnout pacient, který nemůže souhlasit sám za sebe.
8. Výsledky screeningových klinických laboratorních testů (CBC s diferenciálním a trombocytárním a chemickým profilem) musí být v normálním rozmezí nebo, pokud jsou mimo normální rozmezí, musí být zkoušejícím a zadavatelem akceptovány jako klinicky nevýznamné.
9. Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako chirurgicky sterilní (stav po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci) nebo postmenopauzální po dobu nejméně 12 měsíců (a potvrzené screeningem hladiny FSH v postmenopauzálním laboratorním rozsahu), během studie nevyžadují antikoncepci. Všechny ostatní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu.
10. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s metodou dvojité bariéry, pokud se během studie a 90 dnů po studii stanou sexuálně aktivní. Muži nesmí darovat sperma po dobu 90 dnů po jejich účasti ve studii.
11. Pacienti musí být během účasti ve studii na stabilní dávce jakékoli povolené chronické souběžné medikace, jak je popsáno v protokolu. To je definováno jako žádné změny v medikaci po dobu alespoň 60 dnů před 1. dnem a žádné změny v dávce po dobu alespoň 30 dnů před 1. dnem; Je povoleno stabilní současné užívání (> 3 měsíce) růstového hormonu, hormonální substituční terapie, látek GLP-1, statinů nebo jiných léků (kromě inzulínu, modafinilu, antipsychotik) a dalších léků běžně používaných u pacientů s PWS ( Viz část 6.4.5 Souběžné léky).

Kritéria vyloučení:

1. Nedávné užívání (do 3 měsíců) přípravků na hubnutí včetně bylinných léků.
2. Diagnóza schizofrenie, bipolární poruchy, poruchy osobnosti nebo jiných poruch DSM-III, o kterých se výzkumník domnívá, že budou významně interferovat s dodržováním studie.
3. Skóre PHQ-9 ≥15.
4. Jakékoli sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 na C-SSRS.
5. Klinicky významné onemocnění během 8 týdnů před screeningem.
6. Anamnéza klinicky významných krvácivých poruch.
7. Současné, klinicky významné onemocnění jater, ledvin, plic, srdce, onkologické onemocnění nebo gastrointestinální onemocnění.
8. Diagnóza diabetes mellitus 1. typu nebo jiné aktivní endokrinní poruchy (např. Cushingův syndrom nebo dysfunkce štítné žlázy, s výjimkou případů, kdy jsou užívány adekvátní doplňky štítné žlázy nebo glukokortikoidy).
9. Kardiovaskulární onemocnění včetně anamnézy CHF, onemocnění koronárních tepen, IM, srdeční blok druhého nebo vyššího stupně nebo syndrom prodlouženého QT.
10. Krevní tlak >150/90 mmHG.
11. Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními jaterními testy, SGOT (AST), alkalickou fosfatázou nebo sérovým bilirubinem (> 1,5 x ULN pro kterýkoli z těchto testů) nebo cirhózou jater v anamnéze.
12. Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálním kreatininem, BUN nebo složkami moči (např. albuminurie) nebo středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí, jak je definováno Cockroft Gaultovou rovnicí (< 50 ml/min).
13. Anamnéza nebo blízká rodinná anamnéza (rodiče nebo sourozenci) melanomu.
14. Okulokutánní albinismus (vyskytuje se u ~1 % u PWS).
15. Významné dermatologické nálezy v rámci Screeningového komplexního kožního hodnocení provedeného dermatologem. Jakékoli související léze identifikované během období screeningu budou před randomizací provedeny biopsie a výsledky budou známy jako benigní. Pokud jsou výsledky biopsie před léčbou znepokojivé, pacient bude ze studie vyloučen.
16. Významná historie zneužívání drog nebo rozpouštědel v roce před screeningem nebo pozitivní test na zneužívání drog (DOA) při screeningu.
17. Anamnéza zneužívání alkoholu v posledním roce před screeningem nebo v současné době pije více než 21 jednotek týdně (3 porce nebo jednotky/den).
18. Spotřeba kofeinu přesahující 6 šálků kofeinového čaje/kávy (nebo ekvivalentu) denně.
19. Dobrovolník není podle názoru řešitele vhodný k účasti ve studii.
20. Účast v jakékoli klinické studii s hodnoceným lékem/přístrojem během 3 měsíců před prvním dnem dávkování.
21. Pozitivní anamnéza na virus lidské imunodeficience (HIV), testy na hepatitidu B nebo hepatitidu C nebo na tuberkulózu.
22. Závažná nežádoucí reakce nebo významná přecitlivělost na jakýkoli lék.
23. Klinicky významná ztráta krve nebo darování krve > 500 ml během 3 měsíců.
24. Nedostatečný žilní přístup.
25. Anamnéza nízkého krevního obrazu nebo opakujících se infekcí.