Prova Ph 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia di RM-493 in pazienti obesi con sindrome di Prader-Willi

Criterio di inclusione:

1. PWS dovuta a microdelezione del cromosoma 15, disomia uniparentale materna o difetto di imprinting, confermata da studi di ibridazione fluorescente in situ, microarray cromosomico e/o metilazione. Volontari di sesso maschile o femminile obesi che pesano almeno 50 kg con BMI ≥27 kg/m²
2. Età 16-65 anni

3. Se un volontario ha una diagnosi di diabete di tipo 2, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   1. HbA1c <7,5% non gestito con insulina. I pazienti che assumono analoghi del GLP-1 (exenatide o liraglutide) devono aver assunto una dose stabile per più di 3 mesi.
   2. Glicemia plasmatica a digiuno <140 mg/dL
   3. Nessuna storia di chetoacidosi o coma iperosmolare

4. I segni vitali devono rientrare nei seguenti intervalli e stabili.

   1. Pressione arteriosa sistolica, 90-150 mm Hg
   2. Pressione arteriosa diastolica, 50-90 mm Hg
   3. Frequenza del polso, 40-100 bpm
5. Peso corporeo stabile a casa per circa 2 mesi (perdita/guadagno auto-riportata o riferita dal tutore entro ± 5%).
6. Pressione sanguigna (≤150/90 mmHg); può includere una dose stabile (≥ 30 giorni di utilizzo) di un massimo di due farmaci antipertensivi destinati a rimanere su una dose stabile durante il protocollo
7. Il genitore o il tutore è in grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e rispettare i requisiti dello studio ed essere in grado di comprendere e firmare il consenso informato scritto. A causa della significativa disabilità intellettiva con PWS, il consenso deve essere fornito dal paziente che non può acconsentire per se stesso.
8. I risultati dei test clinici di laboratorio di screening (emocromo con differenziale e piastrine e profilo chimico) devono rientrare nell'intervallo normale o, se al di fuori dell'intervallo normale, devono essere accettati dallo sperimentatore e dallo sponsor come non clinicamente significativi.
9. Donne in età non fertile, definite chirurgicamente sterili (stato post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale) o in post-menopausa da almeno 12 mesi (e confermate con un livello di FSH di screening nell'intervallo di laboratorio post-menopausa), non richiedono contraccezione durante lo studio. Tutte le altre donne in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione come indicato nel protocollo.
10. I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare un metodo a doppia barriera se diventano sessualmente attivi durante lo studio e per 90 giorni dopo lo studio. I soggetti maschi non devono donare sperma per 90 giorni dopo la loro partecipazione allo studio.
11. I pazienti devono assumere una dose stabile di eventuali farmaci concomitanti cronici consentiti durante la partecipazione allo studio, come descritto nel protocollo. Questo è definito come nessuna modifica del farmaco per almeno 60 giorni prima del Giorno 1 e nessuna modifica della dose per almeno 30 giorni prima del Giorno 1; Si noti che è consentito l'uso concomitante stabile (> 3 mesi) di ormone della crescita, terapia ormonale sostitutiva, agenti GLP-1, statine o altri farmaci (esclusi insulina, modafinil, antipsicotici) e altri farmaci comunemente usati nei pazienti con PWS ( Vedere la sezione 6.4.5 sui farmaci concomitanti).

Criteri di esclusione:

1. Uso recente (entro 3 mesi) di agenti dimagranti, compresi farmaci a base di erbe.
2. - Diagnosi di schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo di personalità o altri disturbi del DSM-III che secondo lo sperimentatore interferiranno in modo significativo con la compliance allo studio.
3. Un punteggio PHQ-9 di ≥15.
4. Qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS.
5. Malattia clinicamente significativa nelle 8 settimane precedenti lo screening.
6. Storia di disturbi emorragici clinicamente significativi.
7. Malattia epatica, renale, polmonare, cardiaca, oncologica o gastrointestinale in atto, clinicamente significativa.
8. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o altri disturbi endocrini attivi (ad es. Sindrome di Cushing o disfunzione tiroidea, tranne in caso di tiroide adeguata o integratore sostitutivo di glucocorticoidi).
9. Evento di malattia cardiovascolare inclusa storia di CHF, malattia coronarica, infarto del miocardio, blocco cardiaco di secondo grado o superiore o sindrome del QT prolungato.
10. Pressione sanguigna >150/90 mmHG.
11. Malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali, SGOT (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina sierica (> 1,5 x ULN per uno qualsiasi di questi test) o anamnesi di cirrosi epatica.
12. Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da creatinina, azotemia o costituenti urinari clinicamente significativamente anormali (ad esempio, albuminuria) o disfunzione renale da moderata a grave come definita dall'equazione di Cockroft Gault (<50 ml/min).
13. Storia o storia familiare stretta (genitori o fratelli) di melanoma.
14. Albinismo oculocutaneo (si verifica a ~ 1% in PWS).
15. Risultati dermatologici significativi nell'ambito della valutazione completa della pelle Screening eseguita dal dermatologo. Qualsiasi lesione relativa identificata durante il periodo di screening verrà sottoposta a biopsia e i risultati risulteranno benigni prima della randomizzazione. Se i risultati della biopsia pre-trattamento destano preoccupazione, il paziente verrà escluso dallo studio.
16. Storia significativa di abuso di droghe o solventi nell'anno prima dello screening o test per droghe d'abuso (DOA) positivo allo screening.
17. Storia di abuso di alcol nell'ultimo anno prima dello screening o attualmente beve più di 21 unità a settimana (3 porzioni o unità/giorno).
18. Consumo di caffeina superiore a 6 tazze di tè/caffè con caffeina (o equivalente) al giorno.
19. Il volontario è, a parere dell'investigatore, non idoneo a partecipare allo studio.
20. Partecipazione a qualsiasi studio clinico con un farmaco/dispositivo sperimentale entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
21. Anamnesi positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), test dell'epatite B o dell'epatite C o tubercolosi.
22. Reazione avversa grave o significativa ipersensibilità a qualsiasi farmaco.
23. Perdita di sangue clinicamente significativa o donazione di sangue > 500 ml entro 3 mesi.
24. Accesso venoso inadeguato.
25. Storia di conta ematica bassa o infezioni ricorrenti.