Ibrutinib u pacientů s refrakterním/relapsujícím difuzním velkobuněčným B-lymfomem bez GCB Nekandidáti na autologní transplantaci kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s potvrzenou histologickou diagnózou difuzního velkobuněčného B-lymfomu.
2. Subjekty musí být starší 18 let.

3. Negerminální centrum B-cell-like (GCB) subtyp podle Hansova algoritmu (místní laboratoře).

   - Pro potvrzení germinálního centra typu B-buňky bude provedena centrální kontrola, ale i když budou hlášeny negativní výsledky, pacient bude stále součástí studie, pokud bude zdokumentován klinický přínos po 4. cyklu (stabilní onemocnění, částečná odpověď a kompletní odpověď).

4. Recidivující nebo refrakterní onemocnění po:

   • alespoň 1 předchozí linii terapie, která zahrnuje rituximab v kombinaci s chemoterapií, nebo,
   • po předchozí ASCT, nebo,
   • po alogenní transplantaci se sníženou intenzitou, pokud pacient nedostává imunosupresiva nebo není při vstupu do studie přítomna aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Základní FDG-PET sken prokazující pozitivní léze (Deauville 4 nebo 5) kompatibilní s CT definovanými anatomickými místy nádoru.

7. Hematologické hodnoty musí být v následujících mezích:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/μl nezávisle na podpoře růstovým faktorem.
   2. krevní destičky ≥100000/μl nebo ≥50000/μl, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na podpoře transfuze v obou situacích.

8. Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

   1. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x horní hranice normy (ULN).
   2. celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu.
   3. sérový kreatinin ≤2 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu (CCr) ≥30 ml/min.
9. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
11. Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a jsou ochotni a schopni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí malignita jiná než DLBCL, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního kožního nádoru, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného nádoru, u kterého je pacientka bez onemocnění alespoň 2 roky nebo která neomezí přežití na < 2 let (Poznámka: tyto případy je nutné projednat s hlavním řešitelem).

2. Kandidáti na autologní transplantaci kmenových buněk.

   - Mladí pacienti s více než předchozí linií a refrakterní mohou být považováni za nevhodné pro transplantaci autologních kmenových buněk, a proto jsou způsobilí pro tuto studii.

3. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta, narušit absorpci nebo metabolismus ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
4. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association.
5. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
6. Léčba jakoukoli imunoterapií, chemoterapií, radioterapií nebo experimentální terapií během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
7. Předchozí léčba ibrutinibem nebo jinými inhibitory BTK.
8. Postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem.
9. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací.
10. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
11. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A.
12. Toxicita stupně ≥2 (jiná než alopecie) související s předchozí protinádorovou léčbou včetně ozařování.
13. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivního viru hepatitidy C (HCV) (HCV; RNA polymerázová řetězová reakce [PCR]-pozitivní) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV; DNA PCR-pozitivní) nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující IV antibiotika. Subjekty s PCR-negativní HBV jsou ve studii povoleny.
14. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
15. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
16. Těhotenství nebo kojení