Berzosertib a irinotekan v léčbě pacientů s progresivní, metastatickou nebo neresekovatelnou TP53 mutantní rakovinou žaludku nebo gastroezofageálního spojení

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený progresivní metastazující nebo neresekovatelný adenokarcinom žaludku nebo GEJ.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření.
• Pacienti musí mít progresi po nebo netolerovat alespoň dvě linie systémové terapie. U pacientek s HER2 pozitivním žaludečním karcinomem a GEJ adenokarcinomem muselo dojít k progresi léčby trastuzumabem a chemoterapií v první linii. Pacienti s mikrosatelitními nestabilními (MSI-H) nádory musí být předtím léčeni pembrolizumabem.
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M6620 v kombinaci s irinotekanem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Leukocyty >= 3 000/mcL.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL.
• Krevní destičky >= 100 000/mcl.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN); pokud postižení jater =< 5 x ULN.
• Clearance kreatininu >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Pacienti musí mít mutaci TP53 (akceptovány budou pouze ty známé mutace v aktivním místě, které spadají do exonu 2 nebo exonů 4-11) stanovenou z dostupné archivované nádorové tkáně, která byla podrobena sekvenování nové generace (NGS) prostřednictvím FoundationOne/FoundationOneCDx nebo podobný test provedený v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Zkoušející z jiných pracovišť, kteří mají potenciální pacienty splňující způsobilost ke studii, zašlou kopie zpráv NGS od těchto pacientů prostřednictvím kazuistik Medidata Rave odpovědnému koordinátorovi studie. Náš výzkumný tým zkontroluje každou zprávu, aby se ujistil, že každý pacient má požadované mutace. Podobné přezkoumání proběhne u každého pacienta, kterého zapíšeme do studie v naší instituci. Případové zprávy od všech vyšetřených pacientů budou centrálně dostupné v databázi studií Rave.
• Devět pacientů musí být ochotno podstoupit endoskopické nebo CT řízené biopsie nádoru pro povinné korelativní studie. Pokud ošetřující lékař nepovažuje biopsii za bezpečnou, může se pacient přesto zapsat, pokud jsou splněna další kritéria způsobilosti.
• Účinky M6620 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory deoxyribonukleové kyseliny (DNA)-damage response (DDR), stejně jako irinotekan, jsou teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit děti, které mají partnerky v plodném věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce M6620 nebo irinotekanu účastníka studie (podle toho, která látka je dokončena jako poslední). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s časným stádiem neléčeného nebo resekovatelného adenokarcinomu žaludku.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Pacienti, kteří dříve dostávali irinotekan.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protirakovinné terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1, s výjimkou alopecie), která byla podávána více než čtyři týdny před zahájením studijní terapie.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti s neléčenými nebo symptomatickými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620 nebo irinotekan.
• M6620 je primárně metabolizován CYP3A4 a irinotekan a jeho aktivní metabolit, SN-38, jsou metabolizovány CYP3A4 a UGT1A1, v daném pořadí; proto současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) nebo induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná). Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 jako inhibitor reakce na poškození DNA (DDR) může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M6620, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620. Tato potenciální rizika platí také pro irinotekan.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou vyloučeni, pokud nemají nedetekovatelnou virovou zátěž a nejsou schopni používat antivirová činidla, která neinteragují s CYP3A4 (nebo režimy s látkami, které nejsou hlavními inhibitory enzymů cytochromu P450).
• Anamnéza jiné malignity do 36 měsíců před zařazením. Pacienti s lokálními rakovinami jakéhokoli typu, za předpokladu, že nedojde k recidivě během tohoto časového období, jsou způsobilí.