Berzosertib en irinotecan bij de behandeling van patiënten met progressieve, gemetastaseerde of inoperabele TP53-gemuteerde maag- of gastro-oesofageale overgangskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd progressief gemetastaseerd of inoperabel maag- of GEJ-adenocarcinoom hebben.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt na of intolerant zijn geweest voor ten minste twee lijnen systemische therapie. Patiënten met HER2-positief maag- en GEJ-adenocarcinoom moeten progressie hebben gemaakt met trastuzumab plus chemotherapie in de eerstelijnssetting. Patiënten met microsatelliet-instabiele (MSI-H) tumoren moeten vooraf immunotherapie met pembrolizumab hebben gekregen.
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van M6620 in combinatie met irinotecan bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar zullen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Leukocyten >= 3.000/mcl.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl.
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL.
• Hemoglobine >= 9 g/dL.
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); als leverbetrokkenheid =< 5 x ULN.
• Creatinineklaring >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal.
• Patiënten moeten een TP53-mutatie hebben (alleen die bekende hotspot-mutaties die binnen exon 2 of exons 4-11 vallen, worden geaccepteerd), bepaald op basis van beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel dat is onderworpen aan next generation sequencing (NGS) via FoundationOne/FoundationOneCDx of een vergelijkbare test uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium. Onderzoekers van andere sites, die potentiële patiënten hebben die voldoen aan de studievereisten, zullen kopieën van NGS-rapporten van deze patiënten via Medidata Rave-casusrapporten naar de verantwoordelijke studiecoördinator sturen. Ons onderzoeksteam zal elk rapport beoordelen om er zeker van te zijn dat elke patiënt de betreffende mutaties bezit. Soortgelijke beoordeling zal plaatsvinden voor elke patiënt die we inschrijven voor de studie in onze instelling. Casusrapporten van alle gescreende patiënten zullen centraal beschikbaar zijn in de Rave-onderzoeksdatabase.
• Negen patiënten moeten bereid zijn om endoscopische of CT-geleide tumorbiopten te ondergaan voor verplichte correlatieve onderzoeken. Als de biopsie door de behandelend arts als onveilig wordt beschouwd, kan de patiënt zich nog steeds inschrijven, mits aan de andere geschiktheidscriteria is voldaan.
• De effecten van M6620 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat desoxyribonucleïnezuur (DNA)-damage-respons (DDR)-remmers, evenals irinotecan, teratogeen zijn, kunnen vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen kinderen verwekken die vrouwelijke partners hebben die zwanger kunnen worden moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis M6620 of irinotecan van de proefdeelnemer (afhankelijk van welk middel het laatst is voltooid). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met onbehandeld of resectabel adenocarcinoom van de maag in een vroeg stadium.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die eerder irinotecan hebben gekregen.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1, behalve alopecia) die meer dan vier weken voorafgaand aan het begin van de studietherapie werd toegediend.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M6620 of irinotecan.
• M6620 wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, en irinotecan en zijn actieve metaboliet, SN-38, worden gemetaboliseerd door respectievelijk CYP3A4 en UGT1A1; daarom is gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) of inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) moet worden vermeden. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat M6620 als een DNA-schaderespons (DDR)-remmer mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M6620, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M6620. Deze potentiële risico's gelden ook voor irinotecan.
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden uitgesloten, tenzij ze een niet-detecteerbare virale belasting hebben en antivirale middelen kunnen gebruiken die geen interactie hebben met CYP3A4 (of regimes met middelen die geen belangrijke remmers zijn van cytochroom P450-enzymen).
• Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 36 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met lokale kankers van welk type dan ook, op voorwaarde dat er binnen deze periode geen recidief optreedt, komen in aanmerking.