Berzosertib og irinotecan til behandling af patienter med progressiv, metastatisk eller ikke-operabel TP53-mutant gastrisk eller gastroøsofageal Junction-kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet progressivt metastatisk eller inoperabelt gastrisk eller GEJ adenokarcinom.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse.
• Patienterne skal have udviklet sig efter eller været intolerante over for mindst to linjer af systemisk terapi. Patienter med HER2-positivt gastrisk og GEJ-adenokarcinom skal have udviklet sig på trastuzumab plus kemoterapi i første linje. Patienter med mikrosatellit ustabile (MSI-H) tumorer skal have modtaget forudgående immunterapi med pembrolizumab.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M6620 i kombination med irinotecan til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Leukocytter >= 3.000/mcL.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 100.000/mcL.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (serum glutamin pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); hvis leverpåvirkning =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Patienter skal have en TP53-mutation (kun de kendte hotspot-mutationer, der falder inden for exon 2 eller exon 4-11 vil blive accepteret) bestemt ud fra tilgængeligt arkiveret tumorvæv, der er blevet udsat for næste generations sekventering (NGS) gennem FoundationOne/FoundationOneCDx eller et lignende assay udført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium. Efterforskere fra andre websteder, som har potentielle patienter, der opfylder undersøgelsesberettigelse, vil sende kopier af NGS-rapporter fra disse patienter via Medidata Rave-caserapporter til den ansvarlige undersøgelseskoordinator. Vores forskerteam vil gennemgå hver rapport for at sikre, at hver patient besidder mutationerne af interesse. Tilsvarende gennemgang vil ske for hver patient, vi tilmelder undersøgelsen på vores institution. Caserapporter fra alle screenede patienter vil være centralt tilgængelige i Rave-undersøgelsesdatabasen.
• Ni patienter skal være villige til at gennemgå endoskopiske eller CT-guidede tumorbiopsier til obligatoriske korrelative undersøgelser. Hvis biopsien ikke anses for sikker af den behandlende læge, kan patienten stadig tilmelde sig, da de andre berettigelseskriterier er opfyldt.
• Virkningerne af M6620 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi deoxyribonukleinsyre (DNA)-skaderespons (DDR)-hæmmere, såvel som irinotecan, er kendt for at være teratogene, er kvinder i den fødedygtige alder og mænd i stand til at blive far til børn, der har kvindelige partnere i den fødedygtige alder. skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 6 måneder efter forsøgsdeltagerens endelige dosis af M6620 eller irinotecan (afhængigt af hvilket middel der afsluttes sidst). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med ubehandlet eller resektabelt gastrisk adenocarcinom på et tidligt stadium.
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Patienter, der tidligere har fået irinotecan.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1, undtagen alopeci), som blev administreret mere end fire uger før start af undersøgelsesterapi.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M6620 eller irinotecan.
• M6620 metaboliseres primært af CYP3A4, og irinotecan og dets aktive metabolit, SN-38, metaboliseres af henholdsvis CYP3A4 og UGT1A1; derfor samtidig administration med stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) eller inducere af CYP3A4 (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) bør undgås. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M6620 som en DNA-skade respons (DDR) hæmmer kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M6620, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M6620. Disse potentielle risici gælder også for irinotecan.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter udelukkes, medmindre de har en upåviselig viral belastning og er i stand til at bruge antivirale midler, der ikke interagerer med CYP3A4 (eller regimer med midler, der ikke er væsentlige hæmmere af cytokrom P450-enzymer).
• Anamnese med anden malignitet inden for 36 måneder før indskrivning. Patienter med lokale kræftformer af enhver type, forudsat at der ikke sker noget tilbage i løbet af denne tidsramme, er kvalificerede.