Berzosertib und Irinotecan bei der Behandlung von Patienten mit progressivem, metastasiertem oder nicht resezierbarem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskrebs mit TP53-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes progressives metastasiertes oder inoperables Magen- oder GEJ-Adenokarzinom haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
• Die Patienten müssen nach mindestens zwei Linien der systemischen Therapie eine Krankheitsprogression aufweisen oder diese nicht vertragen. Patienten mit HER2-positivem Magen- und GEJ-Adenokarzinom müssen unter Trastuzumab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie fortgeschritten sein. Patienten mit Mikrosatelliten-instabilen (MSI-H) Tumoren müssen zuvor eine Immuntherapie mit Pembrolizumab erhalten haben.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M6620 in Kombination mit Irinotecan bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Leukozyten >= 3.000/μl.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Blutplättchen >= 100.000/μl.
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Leberbeteiligung = < 5 x ULN.
• Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Die Patienten müssen eine TP53-Mutation aufweisen (nur die bekannten Hot-Spot-Mutationen, die in Exon 2 oder Exon 4-11 fallen, werden akzeptiert), die aus verfügbarem archiviertem Tumorgewebe bestimmt wurde, das einer Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) durch FoundationOne/FoundationOneCDx oder unterzogen wurde ein ähnlicher Assay, der in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor durchgeführt wird. Prüfer von anderen Zentren, die potenzielle Patienten haben, die die Eignung für die Studie erfüllen, senden Kopien der NGS-Berichte dieser Patienten über Medidata Rave-Fallberichte an den verantwortlichen Studienkoordinator. Unser Forschungsteam wird jeden Bericht überprüfen, um sicherzustellen, dass jeder Patient die interessierenden Mutationen besitzt. Eine ähnliche Überprüfung wird für jeden Patienten durchgeführt, den wir in unserer Einrichtung in die Studie aufnehmen. Fallberichte von allen gescreenten Patienten werden zentral in der Rave-Studiendatenbank verfügbar sein.
• Neun Patienten müssen bereit sein, sich endoskopischen oder CT-gesteuerten Tumorbiopsien für obligatorische korrelative Studien zu unterziehen. Wenn die Biopsie vom behandelnden Arzt als nicht sicher erachtet wird, kann sich der Patient dennoch anmelden, sofern die anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.
• Die Auswirkungen von M6620 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Hemmer der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Damage Response (DDR) sowie Irinotecan als teratogen bekannt sind, können Frauen im gebärfähigen Alter und Männer Kinder mit gebärfähigen Partnern zeugen muss zustimmen, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienteilnehmers von M6620 oder Irinotecan (je nachdem, welcher Wirkstoff zuletzt abgeschlossen wurde) eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit unbehandeltem oder resezierbarem Adenokarzinom des Magens im Frühstadium.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die zuvor Irinotecan erhalten haben.
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen, außer Alopezie), die mehr als vier Wochen vor Beginn der Studientherapie verabreicht wurden.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 oder Irinotecan zurückzuführen sind.
• M6620 wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, und Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden durch CYP3A4 bzw. UGT1A1 metabolisiert; daher ist die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) oder Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sollten vermieden werden. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 als DNA-Damage-Response (DDR)-Inhibitor das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit M6620 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken gelten auch für Irinotecan.
• Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind ausgeschlossen, es sei denn, sie haben eine nicht nachweisbare Viruslast und sind in der Lage, antivirale Wirkstoffe zu verwenden, die nicht mit CYP3A4 interagieren (oder Behandlungsschemata mit Wirkstoffen, die keine Hauptinhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind).
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 36 Monaten vor der Einschreibung. Patienten mit lokalem Krebs jeglicher Art, sofern in diesem Zeitraum kein Wiederauftreten auftritt, sind teilnahmeberechtigt.