A berzosertib és az irinotekán progresszív, áttétes vagy nem reszekálható TP53 mutáns gyomor- vagy gasztrooesophagealis junction rákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, progresszív metasztatikus vagy nem reszekálható gyomor- vagy GEJ adenokarcinómával kell rendelkezniük.
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) mellkasröntgennel vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálattal.
• A betegeknek legalább két szisztémás terápia után előrehaladottnak kell lenniük, vagy nem toleráltak. A HER2-pozitív gyomor- és GEJ-adenokarcinómában szenvedő betegeknél az első vonalbeli trastuzumab plusz kemoterápia során előrehaladottnak kell lennie. A mikroszatellit instabil (MSI-H) daganatokban szenvedő betegeknek előzetesen pembrolizumab immunterápiában kell részesülniük.
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az M6620 irinotekánnal kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Mind a férfiak, mind a nők minden fajból és etnikai csoportból jogosultak erre a próbára.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Leukociták >= 3000/mcL.
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL.
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); ha a máj érintettsége =< 5 x ULN.
• Kreatinin-clearance >= 45 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• A betegeknek rendelkezniük kell egy TP53-mutációval (csak azokat az ismert hot-spot mutációkat fogadják el, amelyek a 2. exonba vagy a 4-11. exonba tartoznak), amelyet olyan rendelkezésre álló archivált daganatszövetből határoztak meg, amelyet a FoundationOne/FoundationOneCDx-en keresztül következő generációs szekvenálásnak (NGS) vetettek alá. egy hasonló vizsgálatot a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végeztek. A más helyszínekről származó vizsgálók, akiknek potenciális páciensei megfelelnek a vizsgálatra való jogosultságnak, elküldik az ezektől a betegektől származó NGS-jelentések másolatait a Medidata Rave esetjelentésein keresztül a felelős vizsgálati koordinátornak. Kutatócsoportunk minden jelentést felülvizsgál, hogy megbizonyosodjon arról, hogy minden páciens rendelkezik az érdeklődésre számot tartó mutációkkal. Hasonló felülvizsgálatra kerül sor minden olyan betegnél, akit intézményünkben részt veszünk a vizsgálatban. Az összes szűrt beteg esetjelentései központilag elérhetők lesznek a Rave vizsgálati adatbázisában.
• Kilenc betegnek kell hajlandónak alávetni endoszkópos vagy CT-vezérelt tumorbiopsziát a kötelező korrelatív vizsgálatokhoz. Ha a biopsziát a kezelőorvos nem találja biztonságosnak, a beteg továbbra is beiratkozhat, amennyiben a többi alkalmassági kritérium teljesül.
• Az M6620 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint azért, mert a dezoxiribonukleinsav (DNS) károsító válasz (DDR) gátlók, valamint az irinotekán teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nők és férfiak nemzhetnek gyermeket, akiknek fogamzóképes nő partnerük van. bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálatban résztvevő utolsó M6620 vagy irinotekán adagja után 6 hónapig (amelyik szert utoljára fejezték be). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Korai stádiumú, kezeletlen vagy reszekálható gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően.
• Olyan betegek, akik korábban irinotekánt kaptak.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van, kivéve az alopeciát), amelyet több mint négy héttel a vizsgálati terápia megkezdése előtt alkalmaztak.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• A kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az M6620-hoz vagy az irinotekánhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Az M6620-at elsősorban a CYP3A4, az irinotekánt és aktív metabolitját, az SN-38-at pedig a CYP3A4, illetve az UGT1A1 metabolizálja; ezért a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) vagy CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) kerülendő. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon a gyakran frissített orvosi referenciákról azon gyógyszerek listájáért, amelyek elkerülhetők vagy minimalizálhatók. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az M6620 mint DNS-károsodási válasz (DDR) inhibitora teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya M6620-szal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát M6620-zal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok az irinotekánra is vonatkoznak.
• A humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek kizártak, kivéve, ha kimutathatatlan vírusterhelésük van, és képesek olyan vírusellenes szereket használni, amelyek nem lépnek kölcsönhatásba a CYP3A4-vel (vagy olyan kezelési rendeket, amelyek nem gátolják a citokróm P450 enzimeket).
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében a felvételt megelőző 36 hónapon belül. Bármilyen típusú helyi rákos megbetegedésben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy ezen időszak alatt nem ismétlődnek meg.