Bertsosertibi ja irinotekaani hoidettaessa potilaita, joilla on progressiivinen, metastasoitunut tai leikkaukseen kelpaamaton TP53-mutantti maha- tai gastroesofageaaliliitossyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu etenevä metastaattinen tai ei-leikkattava mahalaukun tai GEJ-adenokarsinooma.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuilla kliinisen tutkimuksen perusteella.
• Potilaiden on täytynyt olla edenneet vähintään kahden systeemisen hoidon jälkeen tai heillä on oltava intoleranssi. Potilaiden, joilla on HER2-positiivinen mahalaukun ja GEJ-adenokarsinooma, on täytynyt olla edennyt trastutsumabi- ja kemoterapiahoidolla ensilinjassa. Potilaiden, joilla on mikrosatelliitti-epästabiileja (MSI-H) kasvaimia, on täytynyt saada aikaisempaa immunoterapiaa pembrolitsumabilla.
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja M6620:n käytöstä yhdessä irinotekaanin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Leukosyytit >= 3000/mcl.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl.
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl.
• Hemoglobiini >= 9 g/dl.
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN); jos maksahäiriö = < 5 x ULN.
• Kreatiniinipuhdistuma >= 45 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Potilailla on oltava TP53-mutaatio (ainoastaan ​​ne tunnetut hot-spot-mutaatiot, jotka kuuluvat eksoniin 2 tai eksoniin 4-11) on määritetty saatavilla olevasta arkistoidusta kasvainkudoksesta, jolle on suoritettu seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) FoundationOne/FoundationOneCDx- tai samanlainen määritys Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa. Muiden laitosten tutkijat, joilla on mahdollisia potilaita, jotka täyttävät tutkimuskelpoisuuden, lähettävät kopiot näiden potilaiden NGS-raporteista Medidata Rave -tapausraporttien kautta vastaavalle tutkimuskoordinaattorille. Tutkimusryhmämme tarkistaa jokaisen raportin varmistaakseen, että jokaisella potilaalla on kiinnostavat mutaatiot. Samanlainen tarkistus tehdään jokaiselle potilaalle, jonka rekisteröimme laitoksessamme tutkimukseen. Kaikkien seulottujen potilaiden tapausraportit ovat keskitetysti saatavilla Rave-tutkimustietokannassa.
• Yhdeksän potilaan on oltava valmis ottamaan endoskooppiset tai CT-ohjatut kasvainbiopsiat pakollisia korrelatiivisia tutkimuksia varten. Jos hoitava lääkäri ei pidä biopsiaa turvallisena, potilas voi silti ilmoittautua, jos muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät.
• M6620:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska deoksiribonukleiinihapon (DNA) vauriovasteen (DDR) estäjien sekä irinotekaanin tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet voivat synnyttää lapsia, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoli tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimukseen osallistujan viimeisen M6620- tai irinotekaaniannoksen jälkeen (kumpi lääke on valmisteltu viimeksi). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on varhaisessa vaiheessa hoitamaton tai resekoitavissa oleva mahalaukun adenokarsinooma.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet irinotekaania.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista, jotka johtuivat aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1, paitsi hiustenlähtö), joka annettiin yli neljä viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia tai oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin M6620 tai irinotekaani.
• M6620 metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta, ja irinotekaani ja sen aktiivinen metaboliitti SN-38 metaboloituvat CYP3A4:n ja UGT1A1:n välityksellä. sen vuoksi samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) tai CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiinia, fenytoiinia, karbamatsepiinia, fenobarbitaalia, mäkikuismaa) tulee välttää. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävistä lääketieteellisistä viitteistä luettelo lääkkeistä, joiden käyttöä voidaan välttää tai minimoida. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska M6620 DNA-vauriovasteen (DDR) estäjänä saattaa aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin M6620-hoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M6620:lla. Nämä mahdolliset riskit koskevat myös irinotekaania.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat suljetaan pois, elleivät heillä ole havaitsematonta viruskuormaa ja he voivat käyttää antiviraalisia aineita, jotka eivät ole vuorovaikutuksessa CYP3A4:n kanssa (tai hoito-ohjelmia sellaisten aineiden kanssa, jotka eivät ole sytokromi P450 -entsyymien pääasiallisia estäjiä).
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet 36 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on minkä tahansa tyyppisiä paikallisia syöpiä, ovat tukikelpoisia, mikäli ne eivät uusiudu tänä aikana.