Berzosertibe e irinotecano no tratamento de pacientes com câncer de junção gástrica ou gastroesofágica mutante TP53 progressivo, metastático ou irressecável

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma metastático progressivo ou irressecável gástrico ou GEJ confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico.
• Os pacientes devem ter progredido ou ter sido intolerantes a pelo menos duas linhas de terapia sistêmica. Pacientes com adenocarcinoma gástrico HER2 positivo e GEJ devem ter progredido com trastuzumabe mais quimioterapia no cenário de primeira linha. Pacientes com tumores microssatélites instáveis ​​(MSI-H) devem ter recebido imunoterapia prévia com pembrolizumabe.
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de M6620 em combinação com irinotecano em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Leucócitos >= 3.000/mcL.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior normal institucional (LSN); se envolvimento hepático =< 5 x LSN.
• Depuração de creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os pacientes devem ter uma mutação TP53 (somente aquelas mutações de hot-spot conhecidas que se enquadram no exon 2 ou exons 4-11 serão aceitas) determinada a partir de tecido tumoral arquivado disponível que foi submetido a sequenciamento de próxima geração (NGS) através de FoundationOne/FoundationOneCDx ou um ensaio semelhante realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Investigadores de outros locais, que têm pacientes em potencial que atendem à elegibilidade do estudo, enviarão cópias dos relatórios NGS desses pacientes por meio dos relatórios de caso Medidata Rave ao coordenador responsável do estudo. Nossa equipe de pesquisa revisará cada relatório para garantir que cada paciente possua as mutações de interesse. Uma revisão semelhante acontecerá para cada paciente que inscrevermos no estudo em nossa instituição. Os relatórios de casos de todos os pacientes rastreados estarão disponíveis centralmente no banco de dados do estudo Rave.
• Nove pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais endoscópicas ou guiadas por TC para estudos correlativos obrigatórios. Se a biópsia for considerada insegura pelo médico assistente, o paciente ainda pode se inscrever, desde que os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos.
• Os efeitos do M6620 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os inibidores da resposta a danos ao ácido desoxirribonucleico (DNA) (DDR), bem como o irinotecano, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar filhos que têm parceiras com potencial para engravidar deve concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a dose final do participante do estudo de M6620 ou irinotecano (qualquer agente que seja concluído por último). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes com adenocarcinoma gástrico em estágio inicial não tratado ou ressecável.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Pacientes que receberam irinotecano anteriormente.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anti-câncer anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1, exceto alopecia) que foi administrado mais de quatro semanas antes do início da terapia do estudo.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas ou sintomáticas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M6620 ou irinotecano.
• O M6620 é metabolizado principalmente pelo CYP3A4, e o irinotecano e seu metabólito ativo, SN-38, são metabolizados pelo CYP3A4 e UGT1A1, respectivamente; portanto, a administração concomitante com fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) ou indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) devem ser evitados. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o M6620 como um inibidor da resposta ao dano do DNA (DDR) pode ter o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M6620, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M6620. Estes riscos potenciais também se aplicam ao irinotecano.
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos, a menos que tenham uma carga viral indetectável e sejam capazes de usar agentes antivirais que não interajam com o CYP3A4 (ou esquemas com agentes que não sejam inibidores importantes das enzimas do citocromo P450).
• História de outra malignidade dentro de 36 meses antes da inscrição. Pacientes com cânceres locais de qualquer tipo, desde que não haja recorrência durante esse período, são elegíveis.