Берзосертиб и иринотекан в лечении пациентов с прогрессирующим, метастатическим или нерезектабельным раком желудка или желудочно-пищеводного соединения с мутацией TP53

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую метастатическую или нерезектабельную аденокарциному желудка или GEJ.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Пациенты должны иметь прогрессирование или непереносимость как минимум двух линий системной терапии. Пациенты с HER2-положительной аденокарциномой желудка и GEJ должны иметь прогрессирование на фоне терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией в условиях первой линии. Пациенты с микросателлитно-нестабильными опухолями (MSI-H) должны пройти предшествующую иммунотерапию пембролизумабом.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении M6620 в комбинации с иринотеканом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60%).
• Лейкоциты >= 3000/мкл.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Общий билирубин в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN); при поражении печени = < 5 x ULN.
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Пациенты должны иметь мутацию TP53 (будут приняты только те известные мутации горячей точки, которые попадают в экзон 2 или экзоны 4-11), определенную из доступной архивной опухолевой ткани, которая была подвергнута секвенированию следующего поколения (NGS) с помощью FoundationOne/FoundationOneCDx или аналогичный анализ проводится в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA). Исследователи из других центров, у которых есть потенциальные пациенты, отвечающие критериям участия в исследовании, отправят копии отчетов NGS от этих пациентов через отчеты о случаях болезни Medidata Rave ответственному координатору исследования. Наша исследовательская группа рассмотрит каждый отчет, чтобы убедиться, что у каждого пациента есть интересующие мутации. Аналогичная проверка будет проводиться для каждого пациента, которого мы зачисляем в исследование в нашем учреждении. Отчеты о случаях заболевания всех пациентов, прошедших скрининг, будут централизованно доступны в базе данных исследования Rave.
• Девять пациентов должны быть готовы пройти биопсию опухоли под эндоскопическим или КТ-контролем для обязательных корреляционных исследований. Если лечащий врач сочтет биопсию небезопасной, пациент все равно может быть зачислен при условии соблюдения других критериев приемлемости.
• Воздействие M6620 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что ингибиторы реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDR), а также иринотекан обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины, способные стать отцами, имеют партнерш детородного возраста. должен дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после приема участником исследования последней дозы M6620 или иринотекана (в зависимости от того, какое средство было завершено последним). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты с нелеченой или резектабельной аденокарциномой желудка на ранней стадии.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, ранее получавшие иринотекан.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени, за исключением алопеции), которая была назначена более чем за четыре недели до начала исследуемой терапии.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с нелеченными или симптоматическими метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу M6620 или иринотекану.
• M6620 в основном метаболизируется CYP3A4, а иринотекан и его активный метаболит SN-38 метаболизируются CYP3A4 и UGT1A1 соответственно; поэтому одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром и саквинавиром) или индукторами CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) следует избегать. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка лекарств, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что M6620 как ингибитор ответа на повреждение ДНК (DDR) может иметь потенциал для тератогенных или абортивных эффектов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери препаратом М6620, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение препаратом М6620. Эти потенциальные риски также относятся к иринотекану.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются, если у них неопределяемая вирусная нагрузка и они не могут использовать противовирусные препараты, не взаимодействующие с CYP3A4 (или схемы с препаратами, не являющимися основными ингибиторами ферментов цитохрома Р450).
• История других злокачественных новообразований в течение 36 месяцев до регистрации. Пациенты с местным раком любого типа, при условии отсутствия рецидива в течение этого периода времени, имеют право на участие.