Berzosertib e irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica con mutación en TP53 progresivo, metastásico o irresecable

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma gástrico o de la UGE metastásico o no resecable confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico.
• Los pacientes deben haber progresado o haber sido intolerantes a al menos dos líneas de terapia sistémica. Los pacientes con adenocarcinoma gástrico y de la UGE HER2 positivo deben haber progresado con trastuzumab más quimioterapia en el entorno de primera línea. Los pacientes con tumores microsatélites inestables (MSI-H) deben haber recibido inmunoterapia previa con pembrolizumab.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M6620 en combinación con irinotecán en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Leucocitos >= 3.000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (ULN); si compromiso hepático =< 5 x LSN.
• Depuración de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Los pacientes deben tener una mutación TP53 (solo se aceptarán aquellas mutaciones de puntos calientes conocidas que se encuentren dentro del exón 2 o los exones 4-11) determinada a partir del tejido tumoral archivado disponible que se haya sometido a la secuenciación de próxima generación (NGS) a través de FoundationOne/FoundationOneCDx o un ensayo similar realizado en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA). Los investigadores de otros sitios, que tienen pacientes potenciales que cumplen con los requisitos para el estudio, enviarán copias de los informes de NGS de estos pacientes a través de los informes de casos de Medidata Rave al coordinador responsable del estudio. Nuestro equipo de investigación revisará cada informe para garantizar que cada paciente posea las mutaciones de interés. Se realizará una revisión similar para cada paciente que inscribamos en el estudio en nuestra institución. Los informes de casos de todos los pacientes examinados estarán disponibles de forma centralizada en la base de datos del estudio Rave.
• Nueve pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales endoscópicas o guiadas por TC para estudios correlativos obligatorios. Si el médico tratante considera que la biopsia no es segura, el paciente aún puede inscribirse siempre que se cumplan los demás criterios de elegibilidad.
• Se desconocen los efectos de M6620 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de la respuesta al daño (DDR) del ácido desoxirribonucleico (ADN), así como el irinotecán, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres en edad fértil que tienen parejas femeninas en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la dosis final de M6620 o irinotecan del participante del ensayo (el agente que se complete en último lugar). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con adenocarcinoma gástrico en estadio temprano no tratado o resecable.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Pacientes que hayan recibido previamente irinotecán.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1, excepto alopecia) que se administró más de cuatro semanas antes de comenzar la terapia del estudio.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M6620 o irinotecán.
• M6620 se metaboliza principalmente por CYP3A4, y el irinotecán y su metabolito activo, SN-38, se metabolizan por CYP3A4 y UGT1A1, respectivamente; por lo tanto, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) o inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) deben evitarse. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M6620 como inhibidor de la respuesta al daño del ADN (DDR) puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M6620, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M6620. Estos riesgos potenciales también se aplican al irinotecán.
• Se excluyen los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que tengan una carga viral indetectable y puedan usar agentes antivirales que no interactúen con CYP3A4 (o regímenes con agentes que no sean inhibidores principales de las enzimas del citocromo P450).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 36 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes con cánceres locales de cualquier tipo, siempre que no haya recurrencia durante este período de tiempo, son elegibles.