Berzosertib og irinotecan i behandling av pasienter med progressiv, metastatisk eller uoperabel TP53 mutant gastrisk eller gastroøsofageal kreft.

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet progressivt metastatisk eller ikke-opererbart gastrisk eller GEJ adenokarsinom.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Pasienter må ha utviklet seg etter eller vært intolerante overfor minst to linjer med systemisk terapi. Pasienter med HER2-positivt gastrisk og GEJ-adenokarsinom må ha progrediert med trastuzumab pluss kjemoterapi i førstelinjeinnstillingen. Pasienter med mikrosatellitt-ustabile (MSI-H) svulster må ha fått immunterapi med pembrolizumab tidligere.
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M6620 i kombinasjon med irinotekan hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Leukocytter >= 3000/mcL.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL.
• Blodplater >= 100 000/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); hvis leverpåvirkning =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Pasienter må ha en TP53-mutasjon (bare de kjente hot-spot-mutasjonene som faller innenfor ekson 2 eller ekson 4-11 vil bli akseptert) bestemt fra tilgjengelig arkivert tumorvev som har blitt utsatt for neste generasjons sekvensering (NGS) gjennom FoundationOne/FoundationOneCDx eller en lignende analyse utført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium. Etterforskere fra andre nettsteder, som har potensielle pasienter som oppfyller studiekvalifisering, vil sende kopier av NGS-rapporter fra disse pasientene via Medidata Rave-saksrapporter til ansvarlig studiekoordinator. Vårt forskningsteam vil gjennomgå hver rapport for å sikre at hver pasient har mutasjonene av interesse. Tilsvarende gjennomgang vil skje for hver pasient vi registrerer i studien ved vår institusjon. Kasusrapporter fra alle screenede pasienter vil være sentralt tilgjengelig i Rave-studiedatabasen.
• Ni pasienter må være villige til å gjennomgå endoskopiske eller CT-veiledede tumorbiopsier for obligatoriske korrelative studier. Hvis biopsien anses som ufarlig av den behandlende legen, kan pasienten fortsatt melde seg på gitt at de andre kvalifikasjonskriteriene er oppfylt.
• Effekten av M6620 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi deoksyribonukleinsyre (DNA)-skaderespons (DDR)-hemmere, så vel som irinotekan, er kjent for å være teratogene, kvinner i fertil alder og menn i stand til å bli far til barn som har kvinnelige partnere i fertil alder. må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 6 måneder etter forsøksdeltakerens siste dose av M6620 eller irinotecan (avhengig av hvilket middel som fullføres sist). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med ubehandlet eller resektabelt gastrisk adenokarsinom i tidlig stadium.
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
• Pasienter som tidligere har fått irinotekan.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1, bortsett fra alopecia) som ble administrert mer enn fire uker før start av studieterapi.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M6620 eller irinotecan.
• M6620 metaboliseres primært av CYP3A4, og irinotekan og dens aktive metabolitt, SN-38, metaboliseres av henholdsvis CYP3A4 og UGT1A1; derfor samtidig administrering med sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir) eller induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) bør unngås. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M6620 som en DNA-skade-respons (DDR)-hemmer kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M6620, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med M6620. Disse potensielle risikoene gjelder også for irinotekan.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter ekskluderes med mindre de har en upåviselig virusmengde og er i stand til å bruke antivirale midler som ikke interagerer med CYP3A4 (eller regimer med midler som ikke er store hemmere av cytokrom P450-enzymer).
• Anamnese med annen malignitet innen 36 måneder før innmelding. Pasienter med lokale kreftformer av enhver type, forutsatt at ingen gjentakelse over denne tidsrammen, er kvalifisert.