Fáze 1 studie DLI Plus Ipilimumabu s deplecí CD25/Treg pro relaps myeloidního onemocnění po Matched-HCT

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený relaps AML, MDS nebo MPN (CMML nebo myelofibróza nebo MDS/MPN s ≥5 % blastů ve dřeni).
• Relaps za ≥ 2 měsíce po prvních 8/8 HLA odpovídajících HCT
• K dispozici originální dárce kmenových buněk.
• Věk ≥18 let. Vzhledem k tomu, že v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ipilimumabu u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (stav výkonu podle Karnofského ≥60, viz Příloha A).
• Chimérismus T-buněk příjemce ≥ 20 % během 4 týdnů před infuzí buněk.
• <50% postižení kostní dřeně během 4 týdnů před infuzí buněk.
• Žádná léčba systémovými kortikosteroidy pro GVHD (≤5 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných systémových steroidů pro non-GVHD, neautoimunitní indikace po dobu nejméně 4 týdnů před infuzí buněk).
• Žádné jiné systémové léky/léčby (např. ECP) pro GVHD alespoň 4 týdny před infuzí buněk.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemné informované souhlasy.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • clearance kreatininu: ≤ 1,5 x ústavní ULN
  • Nasycení O2: ≥90 % na vzduchu v místnosti
  • LVEF >40 %
• Účinky DLI s deplecí CD25/Treg a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že imunomodulační látky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti na této studii nebo do 23 týdnů po poslední dávce studovaného léku, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 31 týdnů po dokončení podávání Ipilimumabu.
• Negativní těhotenský test pouze pro ženy ve fertilním věku

Kritéria vyloučení:

• Extramedulární relaps zahrnující imunoprivilegovaná místa (např. CNS, varlata, oči). Jiná místa extramedulárního relapsu (např. leukemia cutis, granulocytární sarkom) jsou přijatelné.
• Účastníci, kteří podstoupili protinádorovou chemoterapii nebo jiné zkoumané látky během 4 týdnů před infuzí buněk (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo imunoterapii během 8 týdnů před, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku většího podávání látek než před 4 týdny. Použití hydroxymočoviny ke kontrole počtu během 4 týdnů před infuzí buněk je povoleno.
• Předchozí historie DLI
• Předchozí léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1 dráhou terapie nebo terapie agonisty CD137.
• Závažná (3. nebo 4. stupeň) akutní GVHD v anamnéze nebo probíhající aktivní GVHD vyžadující systémovou léčbu.
• Příjemce transplantovaného orgánu (alograftu).
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Ipilimumab nebo jiné látky použité ve studii.
• Autoimunitní onemocnění: Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a Myasthenia Gravis). Pacienti s Hashimotovou tyreoiditidou jsou způsobilí ke studiu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli neznámému teratogennímu riziku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• HIV pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s látkami použitými v této studii. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Jedinci s aktivní nekontrolovanou hepatitidou B nebo C nejsou způsobilí, protože jsou vystaveni vysokému riziku letální hepatotoxicity související s léčbou po HCT.