L19IL2/L19TNF u pacientů s rakovinou kůže (IntriNSiC)

Kritéria pro zařazení:

1. Účast pacientů v této studii podléhá pozitivnímu hodnocení místní interdisciplinární nádorové komise v kontextu dostupných alternativ léčby. Bez ohledu na nádor (seznam vhodných nádorů níže), místní mezioborový výbor pro nádory musí vzít v úvahu, že lokální odpověď na injekci L19IL2/L19TNF může být pro pacienta přínosem, v kontextu tohoto nádoru a dostupných terapeutických příležitostí, přínos definovaný některý z následujících cílů: (1) vyhnout se chirurgickému zákroku považovanému za obtížný nebo zmrzačující nebo (2) jako neoadjuvantní léčba s cílem umožnit operaci, která byla původně považována za nemožnou, nebo usnadnit operaci, která je považována za obtížnou nebo zmrzačující, nebo zajistit operaci považovaná za nejistou účinek nebo (3) jako záchranná léčba ke kontrole nádoru, která se ukázala jako odolná vůči alternativám léčby nebo (4) jako paliativní léčba zlepšující pohodlí pacienta.
2. Pacient musí mít alespoň jeden kožní nádor, který je vhodný pro intratumorální injekci.
3. Všechny nádory musí být před léčbou histologicky potvrzeny.

4. Mezi pacienty s kožními nádory vhodnými pro tuto studii patří:

   • Pacienti s BCC s obtížně léčitelnými lézemi: jak je definováno operačním stagingovým systémem EADO (stádia IIa až IIIb) [1]. Pacienti musí buď (i) již podstoupit, nebo (ii) progredovat po, (iii) být rezistentní vůči, nebo (iv) nemusí být kandidáty na všechny možné alternativní léčby, včetně zejména použití nebo opakovaného použití chirurgického zákroku, radioterapie , Hedgehog inhibitory.

   • Pacienti s cSCC bez metastáz:

     • buď pokročilé SCC, pro které je jednoduchá chirurgická excize obtížná nebo nemožná, nebo
     • běžný SCC s vysokým rizikem recidivy, u kterého je samotná operace považována za nejistou podle mezioborových doporučení EADO/EORTC [2]. Pacienti musí buď (i) již podstoupit, nebo (ii) progresi po, (iii) být rezistentní vůči, nebo (iv) nemusí být kandidáty na všechny možné alternativní léčby, včetně zejména použití nebo opakovaného použití chirurgického zákroku, radioterapie cetuximab a/nebo jiné anti-PD1 inhibitory kontrolního bodu.
   • KA: zvláště když je chirurgická excize považována za příliš mutilující pro tento typ nádoru
   • MCC: zvláště když je buď primární nádor považován za neresekovatelný, nebo kožní metastázy nebo lokální relaps jsou primárně nebo sekundárně rezistentní na anti-PD1 (progrese pod anti-PD1). Pacienti musí buď (i) již podstoupit, nebo (ii) progresi po, (iii) být rezistentní vůči, nebo (iv) nemusí být kandidáty na všechny možné alternativní léčby, včetně zejména použití nebo opakovaného použití chirurgického zákroku, radioterapie a/nebo jakékoli inhibitory kontrolního bodu anti-PD1.
   • CTCL: Nádorové stadium subtypů Mycosis fungoides, které jsou rezistentní vůči obvyklé systémové léčbě. Za účelem ověření prvního zařazovacího kritéria této studie vezme komise pro nádory v úvahu, že zkoumaná léčba má být pouze paliativní lokální terapií a nemůže konkurovat obecné účinné strategii, pokud existuje.
   • KS: Klasický nebo endemický, histologicky potvrzený KS, zejména pokud lze lokální odpověď považovat za funkční nebo kosmetický přínos. Za účelem ověření prvního zařazovacího kritéria této studie vezme komise pro nádory v úvahu, že zkoumaná léčba má být pouze paliativní lokální terapií a nemůže konkurovat obecné účinné strategii, pokud existuje.
   • MATS: Pokročilé nebo žáruvzdorné MATS.
5. Subjekty musí mít rentgenologicky nebo klinicky měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu injekční lézi, která má průměr ≥ 10 mm v alespoň 1 dimenzi, nebo souhrn injekčních lézí, která měří ≥ 10 mm v průměru alespoň v 1 dimenzi.
6. Subjekty musí být schopné a ochotné podstoupit sériové biopsie injekčně podané léze (lézí), a pokud je to vhodné a klinicky proveditelné, neinjikovaných lézí.
7. Pacienti muži nebo ženy od 18 let.
8. Stav výkonu podle ECOG/stav výkonu podle WHO ≤ 1.
9. Hemoglobin > 10,0 g/dl.
10. Krevní destičky > 100 x 109/L.
11. ALT a AST, GGT a lipáza ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
12. Sérový kreatinin < 1,5 x ULN a GFR > 60 ml/min.
13. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie) jakékoli předchozí terapie musí být vyřešeny podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE v. 5.0) Národního institutu pro rakovinu (NCI), stupeň ≤ 1, pokud není uvedeno jinak.
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test. WOCBP musí od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku používat vysoce účinné metody antikoncepce, jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných skupinou pro usnadnění klinických studií vedoucích lékařských agentur a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, nitroděložní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi, vasektomii partnera.
15. Mužští pacienti s partnery WOCBP musí souhlasit se současným používáním dvou přijatelných metod antikoncepce (tj. spermicidní gel plus kondom) od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku.
16. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo souběžný typ rakoviny, který se liší od rakovin hodnocených v této studii, s výjimkou jakékoli jiné rakoviny kurativní léčby ≥ 2 roky před vstupem do studie. Pacienti trpící cSCC po transplantaci orgánů nebo pacienti s cSCC se současnou chronickou lymfocytární leukémií jsou ze studie vyloučeni.
2. Předchozí lokální nebo systémová chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie v místech nádoru během 4 týdnů před podáním studovaného léčiva.
3. Přítomnost aktivních závažných bakteriálních nebo virových infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii. Zejména je potřeba zdokumentovaný test na HIV, HBV, HCV a Covid-19 s výjimkou aktivní infekce.

4. Porucha kardiocirkulačních funkcí způsobená některým z následujících stavů:

   1. Anamnéza v posledním roce akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
   2. Nedostatečně kontrolované srdeční arytmie včetně fibrilace síní.
   3. Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
   4. Jakékoli abnormality pozorované během základního EKG a echokardiogramu, které zkoušející považuje za klinicky významné.
   5. Nekontrolovaná hypertenze.
   6. Ischemická choroba periferních cév (IIb-IV. stupeň).
5. Známá arteriální aneuryzmata.
6. INR > 3.
7. Známá nekontrolovaná koagulopatie nebo porucha krvácení.
8. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.
9. Středně těžké až těžké respirační selhání.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění.
11. Pacient potřebuje nebo dlouhodobě užívá systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva. Omezené použití kortikosteroidů k ​​léčbě nebo prevenci akutních hypersenzitivních reakcí a astmatu/CHOPN se nepovažuje za vylučovací kritérium.
12. Známá anamnéza alergie na IL2, TNF nebo jiné lidské proteiny/peptidy/protilátky.
13. Těhotenství nebo kojení.
14. Těžká diabetická retinopatie.
15. Zotavení po velkém traumatu včetně chirurgického zákroku do 4 týdnů před zařazením.
16. Pacient s iatrogenní nebo patologickou závažnou imunosupresí.
17. Jakékoli podmínky, které by podle názoru zkoušejícího mohly bránit dodržování protokolu studie.