BI-1808 jako jediná látka a s pembrolizumabem v léčbě pokročilých malignit (Keynote-D20)

Jedná se o fázi 1/2a, s eskalací dávky, multicentrickou, první u člověka, konsekutivní kohortovou, otevřenou studii BI-1808, jako samostatné látky a v kombinaci s pembrolizumabem u subjektů s pokročilými malignitami, jejichž onemocnění po standardní terapii progredovala.

Pro účely této studie zahrnují subjekty s pokročilými malignitami subjekty s pokročilými solidními nádory a subjekty s kožním T-buněčným lymfomem (CTCL), konkrétně Sézaryho syndromem (SS) a mycosis fungoides (MF).

Studie se bude skládat ze 2 fází: fáze 1 s částmi A a B a fáze 2a s částmi A a B.

Pro účely rozhodování o eskalaci dávky budou DLT hodnoceny od první dávky do 22. dne. Údaje budou pravidelně přezkoumávány SMC; výsledek těchto přezkumů bude řídit proces zvyšování dávek.

b Subjektům v první kohortě fáze 1, část B, bude podáván BI-1808 v úrovni dávky RP2D 1 pro jednu látku (o 1 úroveň nižší než u sRP2D) jako počáteční dávka. Poté bude eskalace (nebo deeskalace) probíhat podle stejných pravidel jako ve fázi 1, části A studie, podle návrhu mTPI-2.

Všechny subjekty účastnící se studie dokončí následnou část studie a návštěvu ukončení léčby (EOT) 30 dní (±3 dny) po jejich poslední dávce BI-1808.

Fáze 1, části A a B studie přijme pacienty se všemi typy malignit, jejichž nádory po standardní protinádorové léčbě progredovaly a kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení. Minimální počet subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), ovariálním karcinomem (OC) a CTCL může být zahrnut do fáze 1 (eskalace dávky) části studie.

U všech subjektů s CTCL zahrnutých ve fázi 1, části A a B studie, bude provedeno hodnocení účinnosti, jak je podrobně popsáno pro fázi 2a, část A - kohorta 3.

Fáze 1, část A, sestává z fáze eskalace dávky s použitím modifikovaného designu eskalace dávky v intervalu pravděpodobnosti toxicity, verze 2 (mTPI 2) pro výběr jednotlivé dávky doporučené fáze 2 (sRP2D).

Základní cílová sazba DLT ve výši 30 % bude použita pro pravidla rozhodování návrhu mTPI 2 a pro stanovení sRP2D pro BI-1808.

Ve fázi 1, část A, budou po sobě jdoucí kohorty subjektů se všemi typy malignit dostávat IV infuze vzestupných dávek BI-1808 v dávkách 25 mg, 75 mg, 225 mg a 675 mg každé 3 týdny (Q3W) . Šest dalších subjektů obdrží BI-1808 na sRP2D.

Subjekty ve fázi 1, část A dostanou zpočátku 3 dávky terapie s BI-1808 (tj. podané v den 1 [týden 1], den 22 [týden 4] a den 43 [týden 7]). Během tohoto období budou subjekty v pravidelných intervalech podstupovat hodnocení PK, farmakodynamiky a bezpečnosti. Za účelem rozhodování o zvýšení dávky budou DLT hodnoceny od první dávky do 22. dne. Údaje budou pravidelně přezkoumávány výborem pro monitorování bezpečnosti (SMC), výsledky těchto kontrol budou řídit proces zvyšování dávky.

Data získaná ve fázi 1, část A, budou použita k informování o dávce BI-1808, která se má použít pro fázi 2a expanze studie. Za účelem stanovení sRP2D a na doporučení SMC lze ve fázi 1 přidat další kohorty se středními dávkami nebo režimy. V případě, že dostupné farmakodynamické výsledky a farmakodynamické výsledky jsou přesvědčivé, lze odhadnout optimální terapeutickou dávku a na doporučení SMC může být fáze 1 studie zastavena a může být zahájena část fáze 2a.

Jedinci, kteří vykazují klinický přínos (CR, PR nebo SD) při návštěvě v týdnu 9, budou pokračovat v léčbě BI-1808. Počínaje 10. týdnem budou tyto subjekty dostávat infuze každé 3 týdny (±3 dny) po dobu až 32 dalších dávek od první dávky terapie BI-1808 nebo do PD nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty s PD při návštěvě 9. týdne mohou pokračovat v terapii, dokud není provedeno potvrzující skenování alespoň 4 týdny po skenování v 9. týdnu. Pokud se PD nepotvrdí, subjekt pokračuje v léčbě; pokud je PD potvrzena, subjekt bude ze studie vyřazen.

Subjektům, kteří dokončili počáteční léčebné období s PD při hodnocení v 9. týdnu (potvrzeno skenem alespoň o 4 týdny později), bude léčba přerušena a návštěva EOT bude provedena do 30 dnů (±3 dny) po návštěvě v 9. týdnu.

Ve fázi 1, části B studie, budou zařazeni další jedinci se všemi typy malignit a bude hodnocen profil bezpečnosti a snášenlivosti kombinace BI-1808 s pembrolizumabem. Postupné kohorty dostanou vzestupnou dávku BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem ve standardní dávce 200 mg. Infuze pembrolizumabu bude podána před infuzí BI-1808.

Subjektům v první kohortě fáze 1, část B, bude podáván BI-1808 v dávkové hladině sRP2D 1 (o 1 dávkové úrovni nižší než sRP2D) jako počáteční dávka, v kombinaci s pembrolizumabem 200 mg. Poté bude eskalace (nebo deeskalace) probíhat podle stejných pravidel jako ve fázi 1, části A studie, podle návrhu mTPI-2.

Pro fázi 1, část B, a pro účely rozhodování o eskalaci dávky bude období DLT hodnoceno do 43. dne.

Eskalace dávky a potvrzení doporučené dávky 2. fáze pro BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem (cRP2D) BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem skončí za použití stejných pravidel jako ve fázi 1, část A. Jakmile cRP2D BI -1808 v kombinaci s léčbou pembrolizumabem, může začít kohorta 4 fáze 2a, část B.

Subjekty, které vykazují klinický přínos (CR, PR nebo SD) při návštěvě v týdnu 9, budou pokračovat v léčbě BI-808 v kombinaci s pembrolizumabem. Počínaje 10. týdnem budou tyto subjekty dostávat infuze každé 3 týdny (±3 dny) po dobu až 32 dalších dávek od první dávky terapie BI-1808 nebo do PD nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty s PD při návštěvě v týdnu 9 mohou pokračovat v kombinované terapii, dokud není provedeno potvrzující skenování alespoň 4 týdny po skenování v týdnu 9. Pokud se PD nepotvrdí, subjekt pokračuje v léčbě; pokud je PD potvrzena, subjekt bude ze studie vyřazen.

Subjektům, kteří dokončili počáteční léčebné období s PD při hodnocení v 9. týdnu (potvrzeno skenem alespoň o 4 týdny později), bude léčba přerušena a návštěva EOT bude provedena do 30 dnů (±3 dny) po návštěvě v 9. týdnu.

Fáze 2a, část A, se skládá ze 3 expanzních kohort po 12 subjektech: expanzní kohorty 1 a 2 zapíší subjekty s NSCLC, respektive OC. Na základě výsledků fáze 1 mohou být zařazeny další kohorty s jinými specifikovanými typy malignit.

Subjekty v těchto kohortách budou léčeny sRP2D BI-1808 (jako jediné činidlo), jak je stanoveno ve fázi 1, část A. Subjekty dostanou IV infuze BI-1808 podávané v den 1 [týden 1], den 22 [Týden 4] a Den 43 [Týden 7].

Od týdne 1 do týdne 9 budou subjekty v pravidelných intervalech podstupovat hodnocení PK, farmakodynamiky a bezpečnosti. Při návštěvě v týdnu 9 budou subjekty také podrobeny hodnocení reakce na onemocnění, aby se určil potenciální klinický přínos (CR, PR nebo SD).

Subjekty, které vykazují klinický přínos (CR, PR nebo SD) při návštěvě v týdnu 9, budou pokračovat v terapii BI-1808. Počínaje 10. týdnem budou tyto subjekty dostávat infuze každé 3 týdny (±3 dny) po dobu až 32 dalších dávek od první dávky terapie BI-1808 nebo do PD nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty s PD při návštěvě 9. týdne mohou pokračovat v terapii, dokud není provedeno potvrzující skenování alespoň 4 týdny po skenování v 9. týdnu. Pokud se PD nepotvrdí, subjekt pokračuje v léčbě; pokud je PD potvrzena, subjekt bude ze studie vyřazen.

Ve fázi 2a, část A, expanzní kohorta 3 bude studovat aktivitu BI-1808 jako jediné látky u subjektů s CTCL (konkrétně MF nebo SS). Subjekty v této kohortě dostanou zpočátku 3 dávky terapie s BI-1808 (tj. podané v den 1 [týden 1], den 22 [týden 4] a den 43 [týden 7]). Od týdne 1 do týdne 9 budou subjekty v pravidelných intervalech podstupovat hodnocení PK, farmakodynamiky a bezpečnosti. Při návštěvě v týdnu 9 budou subjekty také podrobeny hodnocení odpovědi na onemocnění, aby se určil potenciální klinický přínos (CR, PR nebo SD) kombinované terapie.

U všech subjektů s CTCL bude použit modifikovaný nástroj Severity Weighted Assessment Tool (mSWAT) (Olsen et al 2011) ke kvantitativnímu hodnocení zátěže onemocněním kůže všech subjektů a budou odebrány vzorky krve pro cirkulující Sézaryho buňky. Přítomnost nebo nepřítomnost měřitelného (extrakutánního) onemocnění bude stanovena ze skenu počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI) provedeného při screeningu/základní linii. U subjektů s CTCL s neměřitelným onemocněním budou následná skenování probíhat pouze podle uvážení zkoušejícího (např. pokud se během studie objeví náznak nového uzlinového nebo viscerálního postižení). Subjekty v kohortě 3 s měřitelným (extrakutánním) onemocněním budou mít CT/MRI sken při návštěvě v týdnu 9 (lze provést během 1 týdne před návštěvou v týdnu 9). U subjektů s měřitelným (extrakutánním) onemocněním, kteří pokračují ve studii, bude CT sken proveden každou třetí dávku BI-1808 (tj. každých 9 týdnů [±1 týden] po týdnu 10).

Subjekty, které vykazují klinický přínos (CR, PR nebo SD) při návštěvě v týdnu 9, budou pokračovat v terapii BI-1808. Počínaje 10. týdnem budou tyto subjekty dostávat infuze každé 3 týdny (±3 dny) až 32 dalších dávek od první dávky terapie BI-1808. Subjekty s PD při návštěvě 9. týdne mohou pokračovat v terapii, dokud není provedeno potvrzující skenování alespoň 4 týdny po skenování v 9. týdnu. Pokud se PD nepotvrdí, subjekt pokračuje v léčbě; pokud je PD potvrzena, subjekt bude ze studie vyřazen.

Subjektům, kteří dokončili počáteční léčebné období s PD při hodnocení v 9. týdnu (potvrzeno skenem alespoň o 4 týdny později), bude léčba přerušena a návštěva EOT bude provedena do 30 dnů (±3 dny) po návštěvě v 9. týdnu.

Ve fázi 2a, část B expanze kohorty 4 a 5 budou zkoumat aktivitu BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem u subjektů s NSCLC (Kohorta 4) nebo OC (Kohorta 5). Na základě výsledků fáze 1, část B, mohou být zařazeny další kohorty s jinými specifikovanými typy malignit. Tyto kohorty budou otevřeny pouze po stanovení cRP2D kombinované terapie (BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem) (fáze 1, část B). Subjekty v těchto kohortách dostanou IV infuze BI-1808 podávané v den 1 [týden 1], den 22 [týden 4] a den 43 [týden 7] v kombinaci s 200 mg pembrolizumabu ve stejných dnech. Infuze pembrolizumabu bude podána před infuzí BI-1808.

Od týdne 1 do týdne 9 budou subjekty v pravidelných intervalech podstupovat hodnocení PK, farmakodynamiky a bezpečnosti. Při návštěvě v týdnu 9 budou subjekty také podrobeny hodnocení odpovědi na onemocnění, aby se určil potenciální klinický přínos (CR, PR nebo SD) kombinované terapie.

Jedinci, kteří při návštěvě v týdnu 9 vykazují klinický přínos (CR, PR nebo SD), budou pokračovat v kombinované terapii (BI-1808 v kombinaci s pembrolizumabem). Počínaje 10. týdnem budou tyto subjekty dostávat infuze každé 3 týdny (±3 dny) po dobu až 32 dalších dávek od první dávky terapie BI-1808 nebo do PD nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty s PD při návštěvě v týdnu 9 mohou pokračovat v kombinované terapii, dokud není provedeno potvrzující skenování alespoň 4 týdny po skenování v týdnu 9. Pokud se PD nepotvrdí, subjekt pokračuje v léčbě; pokud je PD potvrzena, subjekt bude ze studie vyřazen.

Subjektům, kteří dokončili počáteční léčebné období s PD při hodnocení v 9. týdnu (potvrzeno skenem alespoň o 4 týdny později), bude léčba přerušena a návštěva EOT bude provedena do 30 dnů (±3 dny) po návštěvě v 9. týdnu.