BI-1808 come agente singolo e con pembrolizumab nel trattamento dei tumori maligni avanzati (Keynote-D20)

Si tratta di uno studio di fase 1/2a, dose-escalation, multicentrico, first-in-human, di coorte consecutiva, in aperto su BI-1808, come agente singolo e in combinazione con pembrolizumab in soggetti con tumori maligni avanzati, la cui malattia è progredito dopo la terapia standard.

Ai fini di questo studio, i soggetti con tumori maligni avanzati includono soggetti con tumori solidi avanzati e soggetti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), in particolare sindrome di Sézary (SS) e micosi fungoide (MF).

Lo studio si articolerà in 2 fasi: una Fase 1 con le Parti A e B e una Fase 2a con le Parti A e B.

Allo scopo di prendere decisioni sull'aumento della dose, i DLT saranno valutati dalla prima dose fino al giorno 22. I dati saranno regolarmente rivisti dall'SMC; l'esito di queste revisioni guiderà il processo di aumento della dose.

b Ai soggetti nella prima coorte della Fase 1, Parte B verrà somministrato BI-1808 al livello di dose di agente singolo di RP2D 1 (1 livello di dose inferiore a sRP2D) come dose iniziale. Successivamente, l'escalation (o de-escalation) seguirà le stesse regole della Fase 1, Parte A della sperimentazione, secondo il disegno mTPI-2.

Tutti i soggetti che partecipano alla sperimentazione completeranno una parte di follow-up della sperimentazione e una visita di fine trattamento (EOT) 30 giorni (± 3 giorni) dopo l'ultima dose di BI-1808.

La Fase 1, Parti A e B dello studio recluterà pazienti con tutti i tipi di tumori maligni i cui tumori sono progrediti dopo il trattamento antitumorale standard e che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione. Un numero minimo di soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma ovarico (OC) e CTCL può essere incluso nella fase 1 (aumento della dose) dello studio.

Per tutti i soggetti con CTCL inclusi nella Fase 1, Parti A e B dello studio, le valutazioni di efficacia saranno eseguite come dettagliato per la Fase 2a, Parte A - Coorte 3.

La fase 1, parte A consiste in una fase di aumento della dose, utilizzando il progetto di aumento della dose dell'intervallo di probabilità di tossicità modificato, versione 2 (mTPI 2) per la selezione della dose di fase 2 raccomandata per singolo agente (sRP2D).

Verrà applicato un tasso DLT target sottostante del 30% per le regole decisionali del progetto mTPI 2 e per determinare un sRP2D per BI-1808.

Nella Fase 1, Parte A, coorti consecutive di soggetti con tutti i tipi di tumori maligni riceveranno infusioni endovenose di dosi crescenti di BI-1808 alle dosi di 25 mg, 75 mg, 225 mg e 675 mg, ogni 3 settimane (Q3W) . Sei soggetti aggiuntivi riceveranno BI-1808 al sRP2D.

I soggetti nella Fase 1, Parte A riceveranno inizialmente 3 dosi di terapia con BI-1808 (ovvero, somministrate il Giorno 1 [Settimana 1], il Giorno 22 [Settimana 4] e il Giorno 43 [Settimana 7]). Durante questo periodo, i soggetti saranno sottoposti a valutazioni PK, farmacodinamiche e di sicurezza a intervalli regolari. Allo scopo di prendere decisioni sull'aumento della dose, i DLT saranno valutati dalla prima dose fino al giorno 22. I dati saranno regolarmente rivisti da un comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC), l'esito di queste revisioni guiderà il processo di aumento della dose.

I dati ottenuti nella Fase 1, Parte A verranno utilizzati per informare la dose BI-1808 da portare avanti per la fase di espansione della Fase 2a dello studio. Al fine di determinare la sRP2D, e su raccomandazione del CSM, nella Fase 1 possono essere aggiunte ulteriori coorti con dosi o regimi intermedi. Nel caso in cui i risultati farmacodinamici e farmacodinamici disponibili siano convincenti, è possibile stimare una dose terapeutica ottimale e, su raccomandazione dell'SMC, la Fase 1 dello studio può essere interrotta e può iniziare la Fase 2a dello studio.

I soggetti che mostrano un beneficio clinico (CR, PR o SD) alla visita della settimana 9 devono continuare la terapia con BI-1808. A partire dalla settimana 10, questi soggetti riceveranno infusioni ogni 3 settimane (±3 giorni) per un massimo di 32 dosi aggiuntive dalla prima dose della terapia BI-1808, o fino a PD o tossicità inaccettabile. I soggetti con PD alla visita della settimana 9 possono continuare la terapia fino a quando non viene eseguita una scansione di conferma almeno 4 settimane dopo la scansione della settimana 9. Se la PD non è confermata, il soggetto deve continuare il trattamento; se la PD è confermata, il soggetto sarà interrotto dalla sperimentazione.

I soggetti che completano il periodo di trattamento iniziale con PD alla valutazione della settimana 9 (confermato dalla scansione almeno 4 settimane dopo), verranno interrotti dal trattamento e la visita EOT verrà eseguita entro 30 giorni (± 3 giorni) dopo la visita della settimana 9.

Nella fase 1, parte B dello studio, verranno arruolati ulteriori soggetti con tutti i tipi di tumori maligni e verrà valutato il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione di BI-1808 con pembrolizumab. Le coorti successive riceveranno una dose crescente di BI-1808 in combinazione con pembrolizumab alla dose standard di 200 mg. L'infusione di pembrolizumab verrà somministrata prima dell'infusione di BI-1808.

Ai soggetti nella prima coorte della Fase 1, Parte B verrà somministrato BI-1808 al livello di dose di sRP2D 1 (1 livello di dose inferiore a sRP2D) come dose iniziale, in combinazione con pembrolizumab 200 mg. Successivamente, l'escalation (o de-escalation) seguirà le stesse regole della Fase 1, Parte A della sperimentazione, secondo il disegno mTPI-2.

Per la Fase 1, Parte B, e allo scopo di prendere decisioni sull'aumento della dose, il periodo DLT sarà valutato fino al giorno 43.

L'escalation della dose e la conferma della dose raccomandata di Fase 2 per BI-1808 in combinazione con pembrolizumab (cRP2D) di BI-1808 in combinazione con pembrolizumab termineranno utilizzando le stesse regole della Fase 1, Parte A. -1808 in combinazione con il trattamento con pembrolizumab, può iniziare la coorte 4 della fase 2a, parte B.

I soggetti che mostrano un beneficio clinico (CR, PR o SD) alla visita della settimana 9 devono continuare il trattamento con BI-808 in combinazione con pembrolizumab. A partire dalla settimana 10, questi soggetti riceveranno infusioni ogni 3 settimane (±3 giorni) per un massimo di 32 dosi aggiuntive dalla prima dose della terapia BI-1808 o fino a PD o tossicità inaccettabile. I soggetti con PD alla visita della settimana 9 possono continuare la terapia di combinazione fino a quando non viene eseguita una scansione di conferma almeno 4 settimane dopo la scansione della settimana 9. Se la PD non è confermata, il soggetto deve continuare il trattamento; se la PD è confermata, il soggetto sarà interrotto dalla sperimentazione.

I soggetti che completano il periodo di trattamento iniziale con PD alla valutazione della settimana 9 (confermato dalla scansione almeno 4 settimane dopo), verranno interrotti dal trattamento e la visita EOT verrà eseguita entro 30 giorni (± 3 giorni) dopo la visita della settimana 9.

La fase 2a, parte A consiste in 3 coorti di espansione di 12 soggetti ciascuna: le coorti di espansione 1 e 2 arruoleranno rispettivamente soggetti con NSCLC e OC. Possono essere arruolate ulteriori coorti con altri tipi di tumori maligni specificati, sulla base dei risultati della Fase 1.

I soggetti in queste coorti saranno trattati al sRP2D di BI-1808 (come singolo agente), come determinato nella Fase 1, Parte A. I soggetti riceveranno infusioni IV di BI-1808 somministrate il Giorno 1 [Settimana 1], Giorno 22 [Settimana 4] e Giorno 43 [Settimana 7].

Dalla settimana 1 alla settimana 9 i soggetti saranno sottoposti a valutazioni PK, farmacodinamiche e di sicurezza a intervalli regolari. Alla visita della settimana 9, i soggetti saranno inoltre sottoposti a valutazioni della risposta alla malattia per determinare il potenziale beneficio clinico (CR, PR o SD).

I soggetti che mostrano un beneficio clinico (CR, PR o SD) alla visita della settimana 9 continueranno la terapia con BI-1808. A partire dalla settimana 10, questi soggetti riceveranno infusioni ogni 3 settimane (±3 giorni) per un massimo di 32 dosi aggiuntive dalla prima dose della terapia BI-1808, o fino a PD o tossicità inaccettabile. I soggetti con PD alla visita della settimana 9 possono continuare la terapia fino a quando non viene eseguita una scansione di conferma almeno 4 settimane dopo la scansione della settimana 9. Se la PD non è confermata, il soggetto deve continuare il trattamento; se la PD è confermata, il soggetto sarà interrotto dalla sperimentazione.

Nella fase 2a, parte A, la coorte di espansione 3 studierà l'attività di BI-1808 come singolo agente in soggetti con CTCL (in particolare MF o SS). I soggetti in questa coorte riceveranno inizialmente 3 dosi di terapia con BI-1808 (ovvero, somministrate il giorno 1 [settimana 1], il giorno 22 [settimana 4] e il giorno 43 [settimana 7]). Dalla settimana 1 alla settimana 9 i soggetti saranno sottoposti a valutazioni PK, farmacodinamiche e di sicurezza a intervalli regolari. Alla visita della settimana 9, i soggetti saranno inoltre sottoposti a valutazioni della risposta alla malattia per determinare il potenziale beneficio clinico (CR, PR o SD) della terapia di combinazione.

Per tutti i soggetti con CTCL, verrà utilizzato il Severity Weighted Assessment Tool (mSWAT) modificato (Olsen et al 2011) per la valutazione quantitativa del carico di malattia nella pelle di tutti i soggetti e verranno raccolti campioni di sangue per le cellule di Sézary circolanti. La presenza o l'assenza di malattia misurabile (extracutanea) sarà determinata dalla tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) eseguita allo Screening/Baseline. Per i soggetti con CTCL con malattia non misurabile, le scansioni successive avverranno solo a discrezione dello sperimentatore (ad esempio, se vi è un suggerimento di nuovo coinvolgimento linfonodale o viscerale durante lo studio). I soggetti della coorte 3 con malattia misurabile (extracutanea) verranno sottoposti a una scansione TC/MRI alla visita della settimana 9 (può essere eseguita entro 1 settimana prima della visita della settimana 9). Per i soggetti con malattia misurabile (extracutanea) che continuano nello studio, verrà eseguita una scansione TC ogni terza dose di BI-1808 (ovvero, ogni 9 settimane [±1 settimana] dopo la settimana 10).

I soggetti che mostrano un beneficio clinico (CR, PR o SD) alla visita della settimana 9 continueranno con la terapia BI-1808. A partire dalla settimana 10, questi soggetti riceveranno infusioni ogni 3 settimane (±3 giorni) per un massimo di 32 dosi aggiuntive dalla prima dose della terapia BI-1808. I soggetti con PD alla visita della settimana 9 possono continuare la terapia fino a quando non viene eseguita una scansione di conferma almeno 4 settimane dopo la scansione della settimana 9. Se la PD non è confermata, il soggetto deve continuare il trattamento; se la PD è confermata, il soggetto sarà interrotto dalla sperimentazione.

I soggetti che completano il periodo di trattamento iniziale con PD alla valutazione della settimana 9 (confermato dalla scansione almeno 4 settimane dopo), verranno interrotti dal trattamento e la visita EOT verrà eseguita entro 30 giorni (± 3 giorni) dopo la visita della settimana 9.

Nella Fase 2a, le Coorti 4 e 5 di espansione della Parte B esploreranno l'attività di BI-1808 in combinazione con pembrolizumab in soggetti con NSCLC (Coorte 4) o OC (Coorte 5). Possono essere arruolate ulteriori coorti con altri tipi di tumori maligni specificati, in base ai risultati della Fase 1, Parte B. Queste coorti saranno aperte solo quando sarà stata determinata la cRP2D della terapia di combinazione (BI-1808 in combinazione con pembrolizumab) (Fase 1, Parte B). I soggetti in queste coorti riceveranno infusioni endovenose di BI-1808 somministrate il giorno 1 [settimana 1], il giorno 22 [settimana 4] e il giorno 43 [settimana 7], in combinazione con 200 mg di pembrolizumab negli stessi giorni. L'infusione di pembrolizumab verrà somministrata prima dell'infusione di BI-1808.

Dalla settimana 1 alla settimana 9, i soggetti saranno sottoposti a valutazioni PK, farmacodinamiche e di sicurezza a intervalli regolari. Alla visita della settimana 9, i soggetti saranno inoltre sottoposti a valutazioni della risposta alla malattia per determinare il potenziale beneficio clinico (CR, PR o SD) della terapia di combinazione.

I soggetti che mostrano un beneficio clinico (CR, PR o SD) alla visita della settimana 9 devono continuare la terapia di combinazione (BI-1808 in combinazione con pembrolizumab). A partire dalla settimana 10, questi soggetti riceveranno infusioni ogni 3 settimane (±3 giorni) per un massimo di 32 dosi aggiuntive dalla prima dose della terapia BI-1808, o fino a PD o tossicità inaccettabile. I soggetti con PD alla visita della settimana 9 possono continuare la terapia di combinazione fino a quando non viene eseguita una scansione di conferma almeno 4 settimane dopo la scansione della settimana 9. Se la PD non è confermata, il soggetto deve continuare il trattamento; se la PD è confermata, il soggetto sarà interrotto dalla sperimentazione.

I soggetti che completano il periodo di trattamento iniziale con PD alla valutazione della settimana 9 (confermato dalla scansione almeno 4 settimane dopo), verranno interrotti dal trattamento e la visita EOT verrà eseguita entro 30 giorni (± 3 giorni) dopo la visita della settimana 9.