BI-1808 como agente único y con pembrolizumab en el tratamiento de neoplasias malignas avanzadas (Keynote-D20)
Ensayo clínico de fase 1/2a, abierto, escalado de dosis, multicéntrico, FIH, de cohortes consecutivas de BI-1808, un anticuerpo monoclonal contra TNFR 2 como agente único y en combinación con pembrolizumab (MK-3475) en sujetos con Neoplasias malignas avanzadas (Keynote-D20)
Este es un estudio de Fase 1/2a, de aumento de dosis, multicéntrico, primero en humanos, de cohortes consecutivas, abierto de BI-1808, como agente único y en combinación con pembrolizumab en sujetos con neoplasias malignas avanzadas, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia estándar.
A los efectos de este estudio, los sujetos con neoplasias malignas avanzadas incluyen sujetos con tumores sólidos avanzados (en los que se puede aplicar iRECIST para la evaluación de la eficacia) y sujetos con linfoma cutáneo de células T (CTCL), específicamente síndrome de Sézary (SS) y micosis fungoide (MF ).
El estudio constará de 2 fases: una Fase 1 con las Partes A y B, y una Fase 2a con las Partes A y B.
Todos los sujetos que participen en el ensayo completarán una parte de seguimiento del ensayo y una visita de fin de tratamiento (EOT) 30 días (±3 días) después de su última dosis de BI-1808.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de Fase 1/2a, de aumento de dosis, multicéntrico, primero en humanos, de cohortes consecutivas, abierto de BI-1808, como agente único y en combinación con pembrolizumab en sujetos con neoplasias malignas avanzadas, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia estándar.
A los efectos de este estudio, los sujetos con neoplasias malignas avanzadas incluyen sujetos con tumores sólidos avanzados y sujetos con linfoma cutáneo de células T (CTCL), específicamente síndrome de Sézary (SS) y micosis fungoide (MF).
El estudio constará de 2 fases: una Fase 1 con las Partes A y B, y una Fase 2a con las Partes A y B.
Con el fin de tomar decisiones sobre el aumento de la dosis, las DLT se evaluarán desde la primera dosis hasta el día 22. El SMC revisará periódicamente los datos; el resultado de estas revisiones impulsará el proceso de escalada de dosis.
b A los sujetos en la primera cohorte de la Fase 1, Parte B se les administrará BI-1808 en el nivel de dosis de agente único de RP2D 1 (1 nivel de dosis más bajo que el sRP2D) como dosis inicial. A partir de entonces, la escalada (o desescalada) seguirá las mismas reglas que las de la Fase 1, Parte A del ensayo, según el diseño mTPI-2.
Todos los sujetos que participen en el ensayo completarán una parte de seguimiento del ensayo y una visita de fin de tratamiento (EOT) 30 días (±3 días) después de su última dosis de BI-1808.
La Fase 1, Partes A y B del ensayo reclutará pacientes con todo tipo de neoplasias malignas cuyos tumores hayan progresado después del tratamiento anticancerígeno estándar y que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión. Se puede incluir un número mínimo de sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de ovario (OC) y CTCL en la parte de la Fase 1 (aumento de la dosis) del ensayo.
Para cualquier sujeto con CTCL incluido en la Fase 1, Partes A y B del estudio, las evaluaciones de eficacia se realizarán como se detalla para la Fase 2a, Parte A - Cohorte 3.
La fase 1, parte A, consta de una fase de escalada de dosis, utilizando el diseño modificado de escalada de dosis de intervalo de probabilidad de toxicidad, versión 2 (mTPI 2) para la selección de la dosis de fase 2 recomendada de agente único (sRP2D).
Se aplicará una tasa DLT objetivo subyacente del 30% para las reglas de toma de decisiones del diseño mTPI 2 y para determinar un sRP2D para BI-1808.
En la Fase 1, Parte A, cohortes consecutivas de sujetos con todo tipo de neoplasias malignas recibirán infusiones IV de dosis ascendentes de BI-1808 en dosis de 25 mg, 75 mg, 225 mg y 675 mg, cada 3 semanas (Q3W) . Seis sujetos adicionales recibirán BI-1808 en el sRP2D.
Los sujetos en la Fase 1, Parte A recibirán inicialmente 3 dosis de terapia con BI-1808 (es decir, administradas el Día 1 [Semana 1], el Día 22 [Semana 4] y el Día 43 [Semana 7]). Durante este período, los sujetos se someterán a evaluaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad a intervalos regulares. Con el fin de tomar decisiones sobre el aumento de dosis, las DLT se evaluarán desde la primera dosis hasta el día 22. Los datos serán revisados regularmente por un Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC), el resultado de estas revisiones impulsará el proceso de aumento de dosis.
Los datos obtenidos en la Fase 1, Parte A, se utilizarán para informar la dosis de BI-1808 que se utilizará para la fase de expansión de la Fase 2a del ensayo. Para determinar la sRP2D, y por recomendación del SMC, se pueden agregar cohortes adicionales con dosis o regímenes intermedios en la Fase 1. En el caso de que los resultados farmacodinámicos y farmacocinéticos disponibles sean convincentes, se puede estimar una dosis terapéutica óptima y, por recomendación del SMC, se puede detener la Fase 1 del ensayo y puede comenzar la parte de la Fase 2a del ensayo.
Los sujetos que muestren un beneficio clínico (CR, PR o SD) en la visita de la semana 9 deberán continuar con la terapia con BI-1808. A partir de la Semana 10, estos sujetos recibirán infusiones cada 3 semanas (±3 días) hasta 32 dosis adicionales desde la primera dosis de la terapia con BI-1808, o hasta la EP o toxicidad inaceptable. Los sujetos con EP en la visita de la semana 9 pueden continuar con la terapia hasta que se realice una exploración de confirmación al menos 4 semanas después de la exploración de la semana 9. Si no se confirma la DP, el sujeto continuará en tratamiento; si se confirma la EP, el sujeto será descontinuado del ensayo.
Los sujetos que completen el período de tratamiento inicial con EP en la evaluación de la Semana 9 (confirmado por exploración al menos 4 semanas después), se interrumpirá el tratamiento y la Visita EOT se realizará dentro de los 30 días (±3 días) después de la Visita de la Semana 9.
En la Fase 1, Parte B del ensayo, se inscribirán sujetos adicionales con todo tipo de neoplasias malignas y se evaluará el perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación de BI-1808 con pembrolizumab. Las cohortes sucesivas recibirán una dosis ascendente de BI-1808 en combinación con pembrolizumab a la dosis estándar de 200 mg. La infusión de pembrolizumab se administrará antes de la infusión de BI-1808.
A los sujetos de la primera cohorte de la Fase 1, Parte B, se les administrará BI-1808 al nivel de dosis de sRP2D 1 (1 nivel de dosis más bajo que el sRP2D) como dosis inicial, en combinación con pembrolizumab 200 mg. A partir de entonces, la escalada (o desescalada) seguirá las mismas reglas que las de la Fase 1, Parte A del ensayo, según el diseño mTPI-2.
Para la Fase 1, Parte B, y con el fin de tomar decisiones de escalada de dosis, el período DLT se evaluará hasta el Día 43.
El escalamiento de dosis y la confirmación de la dosis recomendada de la Fase 2 para BI-1808 en combinación con pembrolizumab (cRP2D) de BI-1808 en combinación con pembrolizumab terminarán utilizando las mismas reglas que en la Fase 1, Parte A. Una vez que el cRP2D de la BI -1808 en combinación con tratamiento con pembrolizumab, puede comenzar la Cohorte 4 de la Fase 2a Parte B.
Los sujetos que muestren un beneficio clínico (CR, PR o SD) en la visita de la semana 9 deberán continuar el tratamiento con BI-808 en combinación con pembrolizumab. A partir de la Semana 10, estos sujetos recibirán infusiones cada 3 semanas (±3 días) hasta 32 dosis adicionales desde la primera dosis de terapia con BI-1808, o hasta la EP o toxicidad inaceptable. Los sujetos con EP en la visita de la semana 9 pueden continuar con la terapia combinada hasta que se realice una exploración de confirmación al menos 4 semanas después de la exploración de la semana 9. Si no se confirma la DP, el sujeto continuará en tratamiento; si se confirma la EP, el sujeto será descontinuado del ensayo.
Los sujetos que completen el período de tratamiento inicial con EP en la evaluación de la Semana 9 (confirmado por exploración al menos 4 semanas después), se interrumpirá el tratamiento y la Visita EOT se realizará dentro de los 30 días (±3 días) después de la Visita de la Semana 9.
La Fase 2a, Parte A consta de 3 cohortes de expansión de 12 sujetos cada una: las Cohortes de expansión 1 y 2 inscribirán sujetos con NSCLC y OC respectivamente. Se pueden inscribir cohortes adicionales con otros tipos de malignidad especificados, según los resultados de la Fase 1.
Los sujetos de estas cohortes serán tratados con sRP2D de BI-1808 (como agente único), según lo determinado en la Fase 1, Parte A. Los sujetos recibirán infusiones IV de BI-1808 administradas el Día 1 [Semana 1], Día 22 [Semana 4] y Día 43 [Semana 7].
Desde la Semana 1 hasta la Semana 9, los sujetos se someterán a evaluaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad a intervalos regulares. En la visita de la semana 9, los sujetos también se someterán a evaluaciones de respuesta a la enfermedad para determinar el beneficio clínico potencial (CR, PR o SD).
Los sujetos que muestren un beneficio clínico (CR, PR o SD) en la visita de la semana 9 continuarán con la terapia BI-1808. A partir de la Semana 10, estos sujetos recibirán infusiones cada 3 semanas (±3 días) hasta 32 dosis adicionales desde la primera dosis de la terapia con BI-1808, o hasta la EP o toxicidad inaceptable. Los sujetos con EP en la visita de la semana 9 pueden continuar con la terapia hasta que se realice una exploración de confirmación al menos 4 semanas después de la exploración de la semana 9. Si no se confirma la DP, el sujeto continuará en tratamiento; si se confirma la EP, el sujeto será descontinuado del ensayo.
En la Fase 2a, Parte A, la Cohorte de expansión 3 estudiará la actividad de BI-1808 como agente único en sujetos con CTCL (específicamente MF o SS). Los sujetos de esta cohorte recibirán inicialmente 3 dosis de terapia con BI-1808 (es decir, administradas el día 1 [semana 1], el día 22 [semana 4] y el día 43 [semana 7]). Desde la Semana 1 hasta la Semana 9, los sujetos se someterán a evaluaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad a intervalos regulares. En la visita de la semana 9, los sujetos también se someterán a evaluaciones de respuesta a la enfermedad para determinar el beneficio clínico potencial (CR, PR o SD) de la terapia combinada.
Para todos los sujetos con CTCL, se utilizará la Herramienta de evaluación ponderada de gravedad modificada (mSWAT) (Olsen et al 2011) para la evaluación cuantitativa de la carga de la enfermedad en la piel de todos los sujetos, y se recolectarán muestras de sangre para las células de Sézary circulantes. La presencia o ausencia de enfermedad medible (extracutánea) se determinará a partir de la tomografía computarizada (TC)/imagen por resonancia magnética (IRM) realizada en la selección/valor inicial. Para sujetos con CTCL con enfermedad no medible, las exploraciones posteriores se realizarán solo a discreción del investigador (p. ej., si hay una sugerencia de nueva afectación ganglionar o visceral durante el estudio). A los sujetos de la cohorte 3 con enfermedad medible (extracutánea) se les realizará una tomografía computarizada/resonancia magnética en la visita de la semana 9 (se puede realizar dentro de la semana anterior a la visita de la semana 9). Para los sujetos con enfermedad medible (extracutánea) que continúan en el ensayo, se realizará una tomografía computarizada cada tercera dosis de BI-1808 (es decir, cada 9 semanas [±1 semana] después de la semana 10).
Los sujetos que muestren un beneficio clínico (CR, PR o SD) en la visita de la semana 9 continuarán con la terapia BI-1808. A partir de la semana 10, estos sujetos recibirán infusiones cada 3 semanas (±3 días) hasta 32 dosis adicionales desde la primera dosis de terapia con BI-1808. Los sujetos con EP en la visita de la semana 9 pueden continuar con la terapia hasta que se realice una exploración de confirmación al menos 4 semanas después de la exploración de la semana 9. Si no se confirma la DP, el sujeto continuará en tratamiento; si se confirma la EP, el sujeto será descontinuado del ensayo.
Los sujetos que completen el período de tratamiento inicial con EP en la evaluación de la Semana 9 (confirmado por exploración al menos 4 semanas después), se interrumpirá el tratamiento y la Visita EOT se realizará dentro de los 30 días (±3 días) después de la Visita de la Semana 9.
En la Fase 2a, las Cohortes 4 y 5 de expansión de la Parte B explorarán la actividad de BI-1808 en combinación con pembrolizumab en sujetos con NSCLC (Cohorte 4) u OC (Cohorte 5). Se pueden inscribir cohortes adicionales con otros tipos de malignidad especificados, según los resultados de la Fase 1, Parte B. Estas cohortes solo se abrirán cuando se haya determinado el cRP2D de la terapia combinada (BI-1808 en combinación con pembrolizumab) (Fase 1, Parte B). Los sujetos de estas cohortes recibirán infusiones IV de BI-1808 administradas el día 1 [semana 1], el día 22 [semana 4] y el día 43 [semana 7], en combinación con 200 mg de pembrolizumab en los mismos días. La infusión de pembrolizumab se administrará antes de la infusión de BI-1808.
Desde la Semana 1 hasta la Semana 9, los sujetos se someterán a evaluaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad a intervalos regulares. En la visita de la semana 9, los sujetos también se someterán a evaluaciones de respuesta a la enfermedad para determinar el beneficio clínico potencial (CR, PR o SD) de la terapia combinada.
Los sujetos que muestren un beneficio clínico (CR, PR o SD) en la visita de la semana 9 deberán continuar con la terapia combinada (BI-1808 en combinación con pembrolizumab). A partir de la Semana 10, estos sujetos recibirán infusiones cada 3 semanas (±3 días) hasta 32 dosis adicionales desde la primera dosis de la terapia con BI-1808, o hasta la EP o toxicidad inaceptable. Los sujetos con EP en la visita de la semana 9 pueden continuar con la terapia combinada hasta que se realice una exploración de confirmación al menos 4 semanas después de la exploración de la semana 9. Si no se confirma la DP, el sujeto continuará en tratamiento; si se confirma la EP, el sujeto será descontinuado del ensayo.
Los sujetos que completen el período de tratamiento inicial con EP en la evaluación de la Semana 9 (confirmado por exploración al menos 4 semanas después), se interrumpirá el tratamiento y la Visita EOT se realizará dentro de los 30 días (±3 días) después de la Visita de la Semana 9.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Susanne Gertsson
- Número de teléfono: +46462868550
- Correo electrónico: susanne.gertsson@bioinvent.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Andres McAllister, PhD
- Número de teléfono: +46462868550
- Correo electrónico: andres.mcallister@bioinvent.com
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca
- Reclutamiento
- Rigshospitalet
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Investigador principal:
- Kristoffer Staal Rohrberg
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Herlev, Dinamarca, 2730
- Reclutamiento
- Herlev Hospital
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Investigador principal:
- Rikke Løvendahl Eefsen
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Omsk, Federación Rusa, 644013
- Terminado
- Byudzhetnoye Uchrezhdeniye Zdravookhraneniya Omskoy Oblasti - Klinicheskiy Onkologicheskiy Dispanser
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Saint Petersburg, Federación Rusa, 197022
- Retirado
- National Medical Research Center VA Almazov
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St Petersburg, Federación Rusa, 197758
- Retirado
- N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology
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Budapest, Hungría, 1134
- Reclutamiento
- Magyar Honvedseg-Egeszsegugyi Kozpont
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Investigador principal:
- Zsuzsanna Pápai
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Budapest, Hungría, 1077
- Activo, no reclutando
- PRA Health Sciences - Hungary
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Debrecen, Hungría, 4032
- Reclutamiento
- Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont
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Investigador principal:
- Robert Poka
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Leicester, Reino Unido, LE1 5WW
- Reclutamiento
- University Hospitals Of Leicester Nhs Trust
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Investigador principal:
- Harriet walter
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London, Reino Unido, SE1 9RT
- Reclutamiento
- Guy's and Saint Thomas' NHS Foundation Trust
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Investigador principal:
- Stephen Morris
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Reclutamiento
- The Christie NHS Foundation Trust
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Investigador principal:
- Richard Cowan
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Reclutamiento
- Southampton General Hospital
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Investigador principal:
- Sean Lim
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. Tiene ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado. Tiene una malignidad avanzada confirmada histológicamente. Los sujetos con CTCL [MF o SS] que cumplan con los criterios de elegibilidad específicos de la Cohorte 3 de la Fase 2a pueden inscribirse en la parte de la Fase 1 del estudio.
Es intolerante, rechaza o no es elegible para la terapia antineoplásica estándar.
Tiene al menos 1 lesión de enfermedad medible según lo definido por RECIST. Puede someterse con seguridad a una biopsia de tejido tumoral de referencia antes de la primera dosis de BI-1808 (solo en lesiones no irradiadas previamente). La biopsia debe realizarse al menos 4 semanas después de la última dosis de terapia dirigida al tumor.
Tiene una esperanza de vida de ≥12 semanas.
Fase 2:
Cohorte 1 y Cohorte 4 (NSCLC):
- Para sujetos cuyos tumores tienen ligando 1 de muerte programada (PD-L1) ≥50 %: las terapias previas requeridas incluirán la terapia anti-PD-1 como monoterapia. Se permitirá, pero no se requerirá, la quimioterapia previa estándar de atención.
- Para tumores con PD-L1 o PD-L1 desconocido
Para los sujetos con reordenamientos moleculares sensibilizadores de la quinasa del linfoma anaplásico, el protooncogén 1 de ROS, el receptor de tirosina quinasa (ROS1) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico, se requerirá 1 línea de terapia dirigida además de la terapia anti-PD-1/PD-L1 .
Cohorte 2 y Cohorte 5 (CO):
- Cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneal recurrente confirmado y documentado histológicamente.
- OC resistente al platino (definido como recaída dentro de los 6 meses posteriores a la última administración de quimioterapia basada en platino) o OC refractario al platino (definido como que progresa mientras recibe quimioterapia basada en platino).
- Al menos tratado con 1 línea de quimioterapia basada en platino.
- Se permite el tratamiento previo con inhibidores de poli-ADP ribosa polimerasa. Cohorte 3 (CTCL - MF o SS)
- MF o SS en estadio IB-IV con fracaso de al menos 1 tratamiento sistémico.
- Sin transformación de células grandes actual.
- Terapia previa: sin trasplante alohematopoyético previo de células madre (HSCT); >90 días desde el TCMH automático; >4 semanas desde la terapia sistémica y >2 semanas desde la terapia dirigida a la piel.
- Se permiten dosis estables de esteroides sistémicos (≤20 mg de prednisona equivalente) y de esteroides tópicos de potencia baja a media (sin cambios en las 4 semanas anteriores).
Se permiten líneas previas con mogamulizumab o vorinostat
Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1. Tiene una función orgánica adecuada según lo confirmado por los valores de laboratorio.
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Criterio de exclusión:
- Población objetivo:
La Fase 1, las Partes A y B del ensayo reclutarán sujetos con todo tipo de neoplasias malignas cuyos tumores hayan progresado después del tratamiento anticancerígeno estándar.
La fase 2a, las partes A y B del ensayo reclutarán pacientes con NSCLC, OC y CTCL (específicamente MF o SS).
Criterios de inclusión:
Se deben cumplir los siguientes criterios de inclusión para que un sujeto sea elegible para su inclusión en el ensayo:
1. Está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. 2. Tiene ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado. 3. Tiene una malignidad avanzada confirmada histológicamente. Los sujetos con CTCL [MF o SS] que cumplan con los criterios de elegibilidad específicos de la Cohorte 3 de la Fase 2a pueden inscribirse en la parte de la Fase 1 del estudio.
4. Es intolerante, rechaza o no es elegible para la terapia antineoplásica estándar.
5. Tiene al menos 1 lesión de enfermedad medible según lo definido por RECIST. 6. Puede someterse con seguridad a una biopsia de tejido tumoral de referencia antes de la primera dosis de BI-1808 (solo en lesiones no irradiadas previamente). La biopsia debe realizarse al menos 4 semanas después de la última dosis de terapia dirigida al tumor.
7. Tiene una expectativa de vida de ≥12 semanas. 8. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1. 9. Tiene una función orgánica adecuada según lo confirmado por los valores de laboratorio enumerados en la tabla a continuación.
Prueba de laboratorio Valor requerido Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (los criterios deben cumplirse sin dependencia de la eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL Recuento de plaquetas ≥100 000/µL Total bilirrubina ≤1,5 × ULN o bilirrubina directa ≤LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × ULN ALT y AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas) Creatinina o Aclaramiento de creatinina medido o calculado (según estándar institucional [ También se puede usar GFR en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina]) ≤1.5 × LSN o
- 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional INR o PT aPTT ≤1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
ALT = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico-pirúvica sérica); aPTT = tiempo de tromboplastina parcial activado; AST = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico-oxalacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; INR=razón internacional normalizada; PT=tiempo de protrombina; ULN=límite superior de la normalidad
Criterios de inclusión específicos de la cohorte de expansión de fase 2a:
Además de los criterios generales de inclusión anteriores, los sujetos también deben cumplir los criterios de la cohorte específica. Se pueden agregar o modificar requisitos adicionales en función de los aprendizajes de los sujetos inscritos en la parte de la Fase 1 del ensayo.
- Cohorte 1 y Cohorte 4 (NSCLC):
- Para sujetos cuyos tumores tienen ligando 1 de muerte programada (PD-L1) ≥50 %: las terapias previas requeridas incluirán la terapia anti-PD-1 como monoterapia. Se permitirá, pero no se requerirá, la quimioterapia previa estándar de atención.
- Para tumores con PD-L1 o PD-L1 desconocido
Para los sujetos con reordenamientos moleculares sensibilizadores de la quinasa del linfoma anaplásico, el protooncogén 1 de ROS, el receptor de tirosina quinasa (ROS1) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico, se requerirá 1 línea de terapia dirigida además de la terapia anti-PD-1/PD-L1 .
2. Cohorte 2 y Cohorte 5 (OC):
una. Cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneal recurrente confirmado y documentado histológicamente.
b. OC resistente al platino (definido como recaída dentro de los 6 meses posteriores a la última administración de quimioterapia basada en platino) o OC refractario al platino (definido como que progresa mientras recibe quimioterapia basada en platino).
C. Al menos tratado con 1 línea de quimioterapia basada en platino. d. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de poli-ADP ribosa polimerasa. 3. Cohorte 3 (CTCL - MF o SS)
- MF o SS en estadio IB-IV con fracaso de al menos 1 tratamiento sistémico.
- Sin transformación de células grandes actual.
- Terapia previa: sin trasplante alohematopoyético previo de células madre (HSCT); >90 días desde el TCMH automático; >4 semanas desde la terapia sistémica y >2 semanas desde la terapia dirigida a la piel.
- Se permiten dosis estables de esteroides sistémicos (≤20 mg de prednisona equivalente) y de esteroides tópicos de potencia baja a media (sin cambios en las 4 semanas anteriores).
- Se permiten líneas previas con mogamulizumab o vorinostat. Criterios de exclusión Necesita dosis de prednisolona >10 mg al día (o dosis equipotentes de otros corticosteroides) mientras se encuentra en el ensayo, que no sea como premedicación.
Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
Tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a BI-1808 o pembrolizumab. Tiene amiloidosis de cadena ligera amiloide cardíaca o renal.
Ha recibido lo siguiente:
- Quimioterapia o productos de molécula pequeña dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de BI-1808.
- Radioterapia dentro de las 2 semanas de la primera dosis de BI-1808. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC. No se permiten sujetos que hayan tenido previamente neumonitis por radiación.
- Inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de BI-1808. No se recuperó de AA al menos a Grado 1 según NCI CTCAE. Ha tenido manifestaciones autoinmunes de Grado ≥3 de tratamientos previos con inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4).
Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Es un sujeto femenino y tiene la capacidad de quedar embarazada (o ya está embarazada o amamantando). Sin embargo, aquellas mujeres que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante 4 semanas antes de ingresar al ensayo, durante el ensayo y durante 12 meses después de la última dosis de BI-1808. , se consideran elegibles.
Es un sujeto masculino con pareja(s) en edad fértil (a menos que acepte tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de 1 forma de anticoncepción altamente efectiva [preservativo más gel espermicida] durante el ensayo y durante 12 meses después de completar el tratamiento) Ha tenido cirugía mayor de la que el sujeto aún no se ha recuperado. Está en alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna que incluye infecciones activas graves en tratamiento con antibióticos, antimicóticos o antivirales.
Tiene presencia de enfermedad crónica de injerto contra huésped. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. Tiene inmunodeficiencia humana conocida (VIH) y/o antecedentes de infecciones por hepatitis B o C, o tiene una prueba positiva de anticuerpos contra el VIH, antígeno de la hepatitis B/ADN del virus de la hepatitis B o anticuerpos o ARN de la hepatitis C. A Tiene antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis). Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Tiene una enfermedad cardiovascular no controlada o significativa. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del ensayo.
Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del Investigador tratante.
Está participando o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, o ha participado en un ensayo de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
Tiene una neoplasia maligna adicional conocida de otro tipo, con la excepción del carcinoma in situ con biopsia en cono tratado adecuadamente (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Los sujetos masculinos con cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de terapia o que solo requieren terapia hormonal y con antígeno prostático específico normal durante > 1 año antes del inicio de la terapia de prueba son elegibles.
Tiene un diagnóstico de trastorno de inmunodeficiencia primaria o adquirida o toma cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase I, Parte A: escalada de dosis y seguridad de BI-1808 solo
Aumento de la dosis con administraciones repetidas de infusiones de BI-1808 como agente único, en pacientes con malignidad avanzada.
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BI-1808, un anticuerpo monoclonal (mAb) de inmunoglobulina G1 (IgG1) completamente humana que se dirige a TNFR2 administrado en diferentes dosis [Fase I, Parte A] y en la Dosis recomendada para la Parte B [Fase I, Parte B y Fase IIa] por vía intravenosa (IV) infusiones cada 3 semanas.
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Experimental: Fase I, Parte B: escalada de dosis y seguridad de BI-1808 en combinación con pembrolizumab
Aumento de dosis y seguridad con administraciones repetidas de infusiones de BI-1808 en combinación con infusiones de pembrolizumab en pacientes con malignidad avanzada.
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BI-1808, un anticuerpo monoclonal (mAb) de inmunoglobulina G1 (IgG1) completamente humana que se dirige a TNFR2 administrado en diferentes dosis [Fase I, Parte A] y en la Dosis recomendada para la Parte B [Fase I, Parte B y Fase IIa] por vía intravenosa (IV) infusiones cada 3 semanas.
Pembrolizumab, un anticuerpo bloqueador del receptor de muerte programada (PD-1), administrado en dosis de 200 mg mediante infusiones intravenosas (IV) cada 3 semanas.
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Experimental: Fase IIa - Cohortes de expansión de la Parte A de BI-1808 solo
Administraciones repetidas de infusiones de BI-1808 como dosis única en 3 cohortes de pacientes con malignidad avanzada definida: cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary y micosis fungoide).
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BI-1808, un anticuerpo monoclonal (mAb) de inmunoglobulina G1 (IgG1) completamente humana que se dirige a TNFR2 administrado en diferentes dosis [Fase I, Parte A] y en la Dosis recomendada para la Parte B [Fase I, Parte B y Fase IIa] por vía intravenosa (IV) infusiones cada 3 semanas.
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Experimental: Fase IIa, Parte B - Cohortes de expansión de BI-1808 en combinación con pembrolizumab
Administraciones repetidas de infusiones de BI-1808 en combinación con infusiones de pembrolizumab en 2 cohortes de pacientes con malignidad avanzada definida: cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas.
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BI-1808, un anticuerpo monoclonal (mAb) de inmunoglobulina G1 (IgG1) completamente humana que se dirige a TNFR2 administrado en diferentes dosis [Fase I, Parte A] y en la Dosis recomendada para la Parte B [Fase I, Parte B y Fase IIa] por vía intravenosa (IV) infusiones cada 3 semanas.
Pembrolizumab, un anticuerpo bloqueador del receptor de muerte programada (PD-1), administrado en dosis de 200 mg mediante infusiones intravenosas (IV) cada 3 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Documentar AE y SAE y determinar la causalidad en relación con BI-1808 y/o pembrolizumab
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de BI-1808, como agente único (Fase 1, Parte A), y en combinación con pembrolizumab (BI-1808 con pembrolizumab, clasificado según la versión del CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] 50
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Hasta 1 año
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Identifique las DLT, determine la dosis máxima tolerada y seleccione una dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) de BI-1808, administrada mediante infusión intravenosa (IV), como agente único (Fase 1, Parte A) y en combinación con pembrolizumab (Fase 1, Parte B)
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Seleccione la dosis RP2D para el diseño BI-1808ing mTPI-2.
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Hasta 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de parámetros PK para BI-1808. Concentración plasmática máxima observada (Cmax)
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Estudie el perfil PK de BI-1808 según un análisis no compartimental usando un software validado
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Hasta 1 año
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Evaluación de la respuesta de ADA a BI-1808 en suero con método validado
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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evaluar la inmunogenicidad de BI-1808.
La detección y caracterización de anticuerpos contra BI-1808 se realizará mediante un método validado y se evaluará la concentración sérica de BI-1808 para permitir la interpretación de los datos de anticuerpos.
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Hasta 1 año
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Medición de la ocupación del receptor TNFR2 en células CD14+ y/CD16+ en suero con método validado
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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evaluar la ocupación del receptor de BI-1808 como agente único y en combinación con pembrolizumab en células T que expresan TNFR2 en valor absoluto
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Hasta 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Andres McAllister, PhD, BioInvent International AB
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 19-BI-1808-01
- MK3475-D20 (Otro identificador: Merck Sharp & Dohme Corp)
- 2020-002090-10 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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