単剤としてのBI-1808および進行性悪性腫瘍の治療におけるペムブロリズマブとの併用(Keynote-D20)

これは、BI-1808 の第 1/2a 相、用量漸増、多施設、初のヒト、連続コホート、非盲検試験であり、単剤およびペムブロリズマブとの併用で進行性悪性腫瘍の被験者を対象としており、その疾患は標準治療後に進行した。

この研究の目的のために、進行性悪性腫瘍の対象には、進行性固形腫瘍の対象、および皮膚 T 細胞リンパ腫 (CTCL)、特にセザリー症候群 (SS) および菌状息肉腫 (MF) の対象が含まれます。

この試験は、パート A と B を含むフェーズ 1 と、パート A と B を含むフェーズ 2a の 2 つのフェーズで構成されます。

用量漸増の決定を行う目的で、DLTは最初の投与から22日目まで評価されます。データはSMCによって定期的にレビューされます。これらのレビューの結果は、用量漸増プロセスを促進します。

b フェーズ 1、パート B の最初のコホートの被験者には、開始用量として RP2D 1 の単剤用量レベル（sRP2D より 1 用量レベル低い）で BI-1808 が投与されます。 その後、エスカレーション (またはエスカレーション解除) は、mTPI-2 設計に従って、試験のフェーズ 1、パート A と同じ規則に従います。

試験に参加するすべての被験者は、BI-1808の最後の投与から30日（±3日）後に、試験のフォローアップ部分と治療終了（EOT）訪問を完了します。

試験のフェーズ 1、パート A およびパート B では、標準的な抗がん治療後に腫瘍が進行し、包含/除外基準を満たすすべてのタイプの悪性腫瘍の患者を募集します。 非小細胞肺癌 (NSCLC)、卵巣癌 (OC)、および CTCL の被験者の最小数は、試験の第 1 相 (用量漸増) 部分に含めることができます。

試験の第 1 相、パート A および B に含まれる CTCL の対象については、第 2a 相、パート A - コホート 3 の詳細に従って有効性評価を実施します。

フェーズ 1、パート A は、単剤推奨フェーズ 2 用量 (sRP2D) の選択に修正毒性確率間隔用量漸増デザイン、バージョン 2 (mTPI 2) を使用する用量漸増フェーズで構成されます。

mTPI 2 設計の意思決定ルールと BI-1808 の sRP2D を決定するために、30% の基本的なターゲット DLT 率が適用されます。

フェーズ 1、パート A では、すべてのタイプの悪性腫瘍を有する被験者の連続したコホートが、3 週間ごとに 25 mg、75 mg、225 mg、および 675 mg の用量で BI-1808 の漸増用量の IV 注入を受けます (Q3W)。 . 追加の 6 人の被験者は、sRP2D で BI-1808 を受け取ります。

フェーズ 1、パート A の被験者は、最初に BI-1808 による 3 用量の治療を受けます (すなわち、1 日目 [1 週目]、22 日目 [4 週目]、および 43 日目 [7 週目] に投与)。 この期間中、被験者は定期的に PK、薬力学、および安全性評価を受けます。 用量漸増の決定を行う目的で、DLTは最初の用量から22日目まで評価されます。データは安全監視委員会（SMC）によって定期的にレビューされ、これらのレビューの結果は用量漸増プロセスを推進します。

フェーズ 1、パート A で得られたデータを使用して、試験のフェーズ 2a 拡張フェーズに進む BI-1808 の用量を通知します。 sRP2D を決定するために、SMC の推奨に応じて、中間用量またはレジメンの追加コホートをフェーズ 1 に追加できます。 利用可能な PK および薬力学的結果が説得力のあるものである場合、最適な治療用量を推定することができ、SMC の推奨に応じて、試験のフェーズ 1 を中止し、試験のフェーズ 2a 部分を開始することができます。

9週目の訪問で臨床的利益（CR、PR、またはSD）を示す被験者は、BI-1808による治療を継続するものとします。 10週目から、これらの被験者は、BI-1808治療の初回投与から最大32回の追加投与、またはPDまたは許容できない毒性まで、3週間（±3日）ごとに注入を受けます。 9週目の来院時にPDを患っている被験者は、9週目のスキャンの少なくとも4週間後に確認スキャンが実行されるまで治療を続けることができます。 PDが確認されない場合、被験者は治療を継続する必要があります。 PDが確認された場合、被験者は試験から中止されます。

9週目の評価でPDを伴う初期治療期間を完了した被験者（少なくとも4週間後にスキャンで確認）は、治療を中止し、9週目の訪問後30日（±3日）以内にEOT訪問を実施します。

フェーズ 1、試験のパート B では、あらゆる種類の悪性腫瘍を有する追加の被験者が登録され、BI-1808 とペムブロリズマブの組み合わせの安全性と忍容性プロファイルが評価されます。 連続するコホートは、200mgの標準用量でペムブロリズマブと組み合わせてBI-1808の漸増用量を受け取ります。 ペムブロリズマブ注入は、BI-1808注入の前に行われます。

フェーズ 1、パート B の最初のコホートの被験者には、開始用量として sRP2D 1 の用量レベル (sRP2D よりも 1 用量レベル低い) の BI-1808 が、ペムブロリズマブ 200 mg と組み合わせて投与されます。 その後、エスカレーション (またはエスカレーション解除) は、mTPI-2 設計に従って、試験のフェーズ 1、パート A と同じ規則に従います。

フェーズ 1、パート B について、および用量漸増の決定を行う目的で、DLT 期間は 43 日目まで評価されます。

BI-1808 とペムブロリズマブの併用 (cRP2D) の用量漸増と、BI-1808 とペムブロリズマブの併用の第 2 相推奨用量の確認は、第 1 相、パート A と同じルールを使用して終了します。 -1808 ペムブロリズマブ治療との併用が決定され、フェーズ 2a パート B のコホート 4 が開始される可能性があります。

9週目の訪問で臨床的利益（CR、PR、またはSD）を示す被験者は、ペムブロリズマブと組み合わせたBI-808による治療を継続するものとします。 10週目から、これらの被験者は、BI-1808治療の初回投与から最大32回の追加投与、またはPDまたは許容できない毒性まで、3週間（±3日）ごとに注入を受けます。 9週目の訪問時にPDを有する被験者は、9週目のスキャンの少なくとも4週間後に確認スキャンが実行されるまで、併用療法を続けることができます。 PDが確認されない場合、被験者は治療を継続する必要があります。 PDが確認された場合、被験者は試験から中止されます。

9週目の評価でPDを伴う初期治療期間を完了した被験者（少なくとも4週間後にスキャンで確認）は、治療を中止し、9週目の訪問後30日（±3日）以内にEOT訪問を実施します。

フェーズ 2a、パート A は、それぞれ 12 人の被験者の 3 つの拡大コホートで構成されます。拡大コホート 1 および 2 は、それぞれ NSCLC および OC の被験者を登録します。 フェーズ 1 の結果に基づいて、他の特定の悪性腫瘍タイプの追加コホートが登録される場合があります。

これらのコホートの被験者は、フェーズ1、パートAで決定されたように、BI-1808のsRP2D（単剤として）で治療されます。 [第 4 週]、および第 43 日目 [第 7 週]。

1週目から9週目まで、被験者は定期的にPK、薬力学、および安全性の評価を受けます。 9週目の訪問時に、被験者は潜在的な臨床的利益（CR、PR、またはSD）を決定するために疾患反応評価も受けます。

9週目の訪問で臨床的利益（CR、PR、またはSD）を示す被験者は、BI-1808療法を継続する必要があります。 10週目から、これらの被験者は、BI-1808治療の初回投与から最大32回の追加投与、またはPDまたは許容できない毒性まで、3週間（±3日）ごとに注入を受けます。 9週目の来院時にPDを患っている被験者は、9週目のスキャンの少なくとも4週間後に確認スキャンが実行されるまで治療を続けることができます。 PDが確認されない場合、被験者は治療を継続する必要があります。 PDが確認された場合、被験者は試験から中止されます。

フェーズ 2a、パート A、拡張コホート 3 では、CTCL (具体的には MF または SS) の被験者における単剤としての BI-1808 の活性を研究します。 このコホートの被験者は、最初に BI-1808 による 3 回の治療を受けます (すなわち、1 日目 [1 週目]、22 日目 [4 週目]、および 43 日目 [7 週目] に投与)。 1週目から9週目まで、被験者は定期的にPK、薬力学、および安全性の評価を受けます。 9週目の訪問時に、被験者は併用療法の潜在的な臨床的利益（CR、PRまたはSD）を決定するために疾患反応評価も受けます。

CTCLのすべての被験者について、修正されたSeverity Weighted Assessment Tool（mSWAT）（Olsen et al 2011）を使用して、すべての被験者の皮膚の疾患負荷を定量的に評価し、血液サンプルを循環セザリー細胞用に収集します。 測定可能な（皮膚外）疾患の有無は、スクリーニング/ベースラインで実行されるコンピューター断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）スキャンから決定されます。 測定不能な疾患を伴う CTCL 患者の場合、その後のスキャンは治験責任医師の裁量でのみ行われます (例: 治験中に新たな結節または内臓の関与が示唆された場合)。 測定可能な（皮膚外）疾患を有するコホート3の被験者は、9週目の来院時にCT / MRIスキャンを受けます（9週目の来院前の1週間以内に実行できます）。 試験を継続する測定可能な（皮膚外）疾患を有する被験者については、CTスキャンをBI-1808の投与3回ごとに（すなわち、10週目以降9週間[±1週間]ごと）実施する。

9週目の訪問で臨床的利益（CR、PR、またはSD）を示す被験者は、BI-1808療法を継続するものとします。 10週目から、これらの被験者は、BI-1808治療の初回投与から最大32回の追加投与のために、3週間（±3日）ごとに注入を受けます。 9週目の来院時にPDを患っている被験者は、9週目のスキャンの少なくとも4週間後に確認スキャンが実行されるまで治療を続けることができます。 PDが確認されない場合、被験者は治療を継続する必要があります。 PDが確認された場合、被験者は試験から中止されます。

9週目の評価でPDを伴う初期治療期間を完了した被験者（少なくとも4週間後にスキャンで確認）は、治療を中止し、9週目の訪問後30日（±3日）以内にEOT訪問を実施します。

フェーズ 2a のパート B 拡張コホート 4 および 5 では、NSCLC (コホート 4) または OC (コホート 5) の被験者を対象に、ペムブロリズマブと組み合わせた BI-1808 の活性を調査します。 フェーズ 1、パート B の結果に基づいて、他の特定の悪性腫瘍タイプの追加コホートが登録される場合があります。 これらのコホートは、併用療法 (BI-1808 とペムブロリズマブの併用) の cRP2D が決定された場合にのみ開始されます (フェーズ 1、パート B)。 これらのコホートの被験者は、1 日目 [1 週目]、22 日目 [4 週目]、および 43 日目 [7 週目] に BI-1808 の IV 注入を受け、同じ日に 200 mg のペムブロリズマブと組み合わせて投与されます。 ペムブロリズマブ注入は、BI-1808注入の前に行われます。

1週目から9週目まで、被験者は定期的にPK、薬力学、および安全性評価を受けます。 9週目の訪問時に、被験者は併用療法の潜在的な臨床的利益（CR、PRまたはSD）を決定するために疾患反応評価も受けます。

9週目の来院時に臨床的利益（CR、PR、またはSD）を示す被験者は、併用療法（ペムブロリズマブと組み合わせたBI-1808）を継続するものとします。 10週目から、これらの被験者は、BI-1808治療の初回投与から最大32回の追加投与、またはPDまたは許容できない毒性まで、3週間（±3日）ごとに注入を受けます。 9週目の訪問時にPDを有する被験者は、9週目のスキャンの少なくとも4週間後に確認スキャンが実行されるまで、併用療法を続けることができます。 PDが確認されない場合、被験者は治療を継続する必要があります。 PDが確認された場合、被験者は試験から中止されます。

9週目の評価でPDを伴う初期治療期間を完了した被験者（少なくとも4週間後にスキャンで確認）は、治療を中止し、9週目の訪問後30日（±3日）以内にEOT訪問を実施します。