Studie k hodnocení kombinované léčby daratumumabem, bortezomibem a dexamethasonem u pacientů s PBL. (FIL_DALYA)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený plazmablastický lymfom dle WHO 2017, imunohistochemicky pozitivní CD38 (≥5 % pozitivních buněk) K zařazení a zahájení léčby postačí lokální diagnostika PBL a lokální stanovení CD38 ≥5 %.

2. Pacienti s plazmatickým lymfomem v relapsu nebo refrakterní:

   • po alespoň jedné linii konvenční dávkované chemoterapie následované nebo ne následovanou autologní transplantací kmenových buněk;
   • po alespoň jedné linii konvenční dávkované chemoterapie a není způsobilá pro záchrannou autologní nebo alogenní transplantaci;
3. Stav výkonu ECOG ≤ 3;
4. Věk ≥ 18 let;
5. Způsobilí jsou jak HIV-negativní, tak HIV-pozitivní pacienti;
6. HIV infekce reagující na probíhající cART (kombinovaná antiretrovirová terapie);

7. Alespoň jedna měřitelná léze onemocnění identifikovatelná zobrazením:

   • Nodální léze musí být nejméně 11 mm x 11 mm NEBO ≥ 16 mm v největším příčném průměru (bez ohledu na měření krátké osy).
   • Extranodální léze musí být minimálně 10 mm x 10 mm.

8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem informovaného souhlasu a 7 měsíců (u žen) nebo 4 měsíců (u mužů) po posledním podání bortezomibu nebo 6 měsíců po poslední dávce daratumumabu bez ohledu na pohlaví. Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody permanentní sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepční metody (míra selhání méně než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální okluze vejcovodů, vazektomovaného partnera a sexuální abstinence. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.

   WOCBP musí mít dva negativní těhotenské testy ověřené lékařem studie před zahájením studijní terapie a musí souhlasit s měsíčním těhotenským testem v průběhu studie a po ukončení studijní terapie, pokud je to klinicky indikováno. To platí i v případě, že subjekt praktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

9. Subjekt rozumí a dobrovolně podepisuje a datuje informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii
10. Subjekt musí být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Histologická diagnóza odlišná od potvrzeného plazmatického lymfomu podle WHO 2017 a/nebo exprese CD38 < 5 % pozitivních buněk
2. Postižení CNS
3. Pacienti se známou přecitlivělostí na hodnocené léčivo nebo na složky produktu nebo se závažnými alergickými nebo anafylaktickými reakcemi na humanizované produkty
4. Subjekt dostal jakoukoli protirakovinnou terapii včetně chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, experimentální terapie včetně cílených látek s malou molekulou během 14 dnů před první dávkou studovaného léku
5. Současný Kaposiho sarkom; lze však zařadit pacienty pouze s kožním postižením KS.

6. Předmět je:

   • Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]. Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. subjekty, které jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [HBcAb] ± protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [HBsAb]) musí být vyšetřeny pomocí měření polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase. hladiny DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita HBsAb jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR
   • Je známo, že je séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie)
7. Jakákoli anamnéza jiného karcinomu během posledních 5 let s výjimkou nemelanomových kožních nádorů, in situ karcinomu děložního čípku nebo in situ karcinomu prsu léčených s kurativním záměrem bez anamnézy metastatického onemocnění.
8. Chronické nebo probíhající aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou léčbu, jako je, aniž by byl výčet omezující, chronická infekce ledvin, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi nebo tuberkulóza. Léky na léčbu HIV jsou povoleny podle předpisu místního zkoušejícího.
9. Aktivní probíhající infekce SARS-CoV-2.

10. Screeningové laboratorní hodnoty (kvůli příčinám odlišným od lymfomu):

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,0 x 109/l (pokud není sekundární k dokumentovanému postižení kostní dřeně lymfomem)
    • Počet krevních destiček <75 x 109/l
    • Hemoglobin < 7,5 g/dl
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 3,5násobek horní hranice normy (ULN)
    • Alkalická fosfatáza > 3,5krát ULN
    • Bilirubin > 2 x ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)
    • Clearance kreatininu v séru < 20 ml/h

11. Subjekt má klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před datem registrace nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
    • Srdeční arytmie (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] aktuální verze, stupeň 2 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality EKG. Screeningové 12svodové EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 470 ms
12. Důkaz jakéhokoli jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů)
13. Významná anamnéza neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického nebo jaterního onemocnění, které by znemožnilo účast ve studii nebo ohrozilo schopnost poskytnout informovaný souhlas
14. Kojící ženy nebo ženy s pozitivním těhotenským testem při screeningu