Studio per valutare il trattamento combinato di Daratumumab, Bortezomib e desametasone nei pazienti PBL. (FIL_DALYA)

Criterio di inclusione:

1. Linfoma plasmablastico istologicamente confermato secondo l'OMS 2017, CD38-positivo mediante immunoistochimica (≥5% di cellule positive) La diagnosi locale di PBL e la valutazione locale di CD38 ≥5% saranno sufficienti per l'arruolamento e l'inizio del trattamento.

2. Pazienti con linfoma plasmablastico recidivato o refrattario:

   • dopo almeno una linea di chemioterapia a dosi convenzionali seguita o meno da trapianto autologo di cellule staminali;
   • dopo almeno una linea di chemioterapia a dosi convenzionali e non idoneo al trapianto autologo o allogenico di salvataggio;
3. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 3;
4. Età ≥ 18 anni;
5. Sono ammissibili sia i pazienti HIV-negativi che quelli HIV-positivi;
6. Infezione da HIV che risponde alla cART in corso (terapia antiretrovirale di combinazione);

7. Almeno una lesione patologica misurabile identificabile mediante imaging:

   • Una lesione linfonodale deve essere di almeno 11 mm x 11 mm OPPURE ≥ 16 mm nel diametro trasversale maggiore (indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto).
   • Una lesione extranodale deve essere di almeno 10 mm x 10 mm.

8. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace se sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 7 mesi (per le donne) o 4 mesi (per gli uomini) dopo l'ultima somministrazione di bortezomib o 6 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab, indipendentemente dal sesso. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa postmenopausale a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad esempio dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.

   La WOCBP deve avere due test di gravidanza negativi come verificato dal medico dello studio prima di iniziare la terapia in studio e deve accettare di sottoporsi a test di gravidanza mensili durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio se clinicamente indicato. Questo vale anche se il soggetto pratica la completa astinenza dal contatto eterosessuale.

9. Il soggetto comprende e firma volontariamente e data un modulo di consenso informato approvato da un comitato etico indipendente (IEC), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio
10. Il soggetto deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi istologica diversa dal linfoma plasmablastico confermato secondo l'OMS 2017 e/o espressione di CD38 < 5% di cellule positive
2. Coinvolgimento del SNC
3. Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco sperimentale o ai componenti del prodotto o gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai prodotti umanizzati
4. - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia sperimentale inclusi agenti a piccole molecole mirate entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
5. Sarcoma di Kaposi concomitante; tuttavia, possono essere inclusi i pazienti con interessamento solo cutaneo del SK.

6. L'oggetto è:

   • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]. I soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [HBcAb] ± anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAb]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale di livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività HBsAb come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR
   • Noto per essere sieropositivo per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale)
7. Qualsiasi storia di un altro cancro negli ultimi 5 anni ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ trattato con intento curativo senza storia di malattia metastatica.
8. Malattie infettive attive croniche o in corso che richiedono un trattamento sistemico come, ma non limitate a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie o tubercolosi. I farmaci per il trattamento dell'HIV sono consentiti, secondo la prescrizione del ricercatore locale.
9. Infezione attiva in corso da SARS-CoV-2.

10. Screening dei valori di laboratorio (a causa di cause diverse dal linfoma):

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 x 109/L (a meno che non sia secondaria a coinvolgimento midollare documentato da linfoma)
    • Conta piastrinica <75 x 109/L
    • Emoglobina < 7,5 g/dL
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e/o Aspartato aminotransferasi (AST) > 3,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Fosfatasi alcalina > 3,5 volte ULN
    • Bilirubina > 2 volte x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
    • Clearance della creatinina sierica < 20 ml/h

11. Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della data di registrazione o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
    • Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione corrente Grado 2 o superiore) o anomalie ECG clinicamente significative. Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec
12. Evidenza di qualsiasi altra condizione non controllata clinicamente significativa
13. Storia significativa di malattia neurologica, psichiatrica, endocrinologica, metabolica, immunologica o epatica che precluderebbe la partecipazione allo studio o comprometterebbe la capacità di dare il consenso informato
14. Donne che allattano o donne con test di gravidanza positivo allo screening