Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

RCT vapendaviru u pacientů s CHOPN a infekcí horních cest dýchacích lidským rhinovirem/enterovirem

22. února 2024 aktualizováno: Altesa Biosciences, Inc.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u účastníků s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) k vyhodnocení dopadu Vapendaviru na rozvoj příznaků dolního dýchacího traktu po rinoviru

Vapendavir (VPV) je lék vyvíjený k léčbě infekce lidským rhinovirem (RV), což je virus odpovědný za běžné nachlazení. Vapendavir zabraňuje viru vstoupit do buněk a vytvářet jeho infekčnější kopie. Plánuje se studie, která by vyšetřila VPV u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN, onemocnění plic ztěžující dýchání), u kterých se rozvine rinovirová infekce; VPV však nebyl schválen pro použití při léčbě jakékoli indikace (onemocnění) FDA ani žádnou jinou globální regulační agenturou. Proto je VPV považován za výzkumný a lékař studie provádí tuto výzkumnou výzkumnou studii. Bezpečnost bude sledována po celou dobu studie.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Indikace studijního léku:

  • Léčba infekcí HRV u pacientů s CHOPN

Zdůvodnění studie:

Účinná, snadno podávaná terapie infekce RV by měla potenciál snížit vážné zdravotní účinky u zranitelných populací, jako je CHOPN. Léčba infekce RV by mohla snížit závažnost a frekvenci akutních exacerbací CHOPN, zachovat plicní funkce, zabránit sekundárním bakteriálním infekcím a zmírnit potřebu nákladných lékařských intervencí, včetně inhalačních látek, steroidů, antibakteriálních léků, pohotovostní léčby, hospitalizace a mechanické ventilace. . Včasná léčba akutních exacerbací CHOPN souvisejících s infekcí RV by tedy mohla potenciálně zlepšit kvalitu života i délku života pacientů s CHOPN.

Altesa BioSciences, Inc. vyvíjí léky k léčbě RV a dalších respiračních virových infekcí. Bylo prokázáno, že VPV inhibuje RV in vitro a v klinických studiích na lidech. Kromě toho byl VPV podáván více než 650 účastníkům studie a byl dobře tolerován. Na základě jeho potenciálu předcházet závažným respiračním komplikacím společnost Altesa BioSciences, Inc. pokračuje ve vývoji tohoto léku pro léčbu infekce RV.

Zdůvodnění studijní dávky:

  • U pacientů s astmatem byly použity dávky vapendaviru 264 mg dvakrát denně a 528 mg dvakrát denně a prokázaly sníženou virovou zátěž a byly dobře tolerovány.
  • Farmakokinetická studie stanovila farmakokinetiku mikronizované tablety na volné bázi při dosažení adekvátních plazmatických hladin po jedné dávce u nakrmených dospělých.

Délka studijní léčby:

  • 7 dní

Konec studia:

  • Až 63 dní včetně období screeningu a sledování.

Studijní centra:

  • V areálu NHS Imperial College Healthcare v nemocnici St Mary's Hospital v Londýně ve Spojeném království bude existovat 1 studijní centrum ICRRU.

Studijní léčba:

  • Randomizace 1:1 na Vapendavir 500 mg dvakrát denně nebo placebo

Studijní postupy:

  • Období screeningu (těhotenský test pro ženy, testy funkce plic (FEV1, FVC, PEF), výpočet výšky a hmotnosti/BMI, fyzikální vyšetření, vitální funkce, lékařská a chirurgická anamnéza, vzorek krve, test na hodnocení CHOPN)
  • Základní návštěva kliniky (těhotenský test pro ženy, fyzikální vyšetření, posouzení bezpečnosti, vitální funkce, posouzení souběžné medikace, výplach/nasorpce nosu, rentgen hrudníku, EKG, krev pro hematologii, biochemii a jaterní testy, indukované sputum, funkce plic Testy (FEV1, FVC, PEF))
  • Klinická návštěva 1. den (náhodná léčba, výdej léků, fyzikální vyšetření, hodnocení bezpečnosti, vitální funkce, posouzení souběžné medikace, nosní výplach/nasosorpce, rentgen hrudníku, EKG, krev pro hematologii, biochemii a jaterní funkční testy, indukované sputum, Funkční testy plic (FEV1, FVC, PEF), intranazální stimulace RV-A16)
  • Zahájení léčby – klinická návštěva 1.–28. den (fyzické vyšetření, hodnocení bezpečnosti, vitální funkce, souběžná medikace a hodnocení potravin, deníky a dokončení eCRF, léčba dvakrát denně (je-li požadována), dodržování léků, nosní výplach/nasosorpce, krevní sérum pro biomarkery , Krev na hematologii a biochemii, Krev na PK, Těhotenský test pro ženy, Funkční testy plic (FEV1, FVC, PEF))
  • Zahájení léčby – klinická návštěva 42. den (fyzické vyšetření, hodnocení bezpečnosti, vitální funkce, souběžná medikace a hodnocení potravin, vyplnění deníků a eCRF, nosní výplach/nasorpce, krevní sérum pro biomarkery, krev pro hematologii, biochemii a jaterní testy, vzorek krve odebrané k posouzení séropozitivity RV-A16, těhotenský test pro ženy, testy funkce plic (FEV1, FVC, PEF))
  • Návštěva s předčasným ukončením (fyzické vyšetření, hodnocení bezpečnosti, vitální funkce, souběžná medikace a hodnocení jídla, vyplnění deníků a eCRF, nosní výplach/nasosorpce, krevní sérum pro biomarkery, krev pro hematologii a biochemii, krev pro PK, sputum
  • Neplánovaná návštěva (fyzické vyšetření, hodnocení bezpečnosti, vitální funkce, souběžná medikace a hodnocení potravin, vyplnění deníků a eCRF, léková kompliance, testy funkce plic (FEV1, FVC, PEPF), krev nebo PK ráno (nebo odběr vzorků))
  • Studované léčivo se podává co nejdříve po nástupu příznaků a dokumentace HRV infekce, ale ne později než 48 hodin po nástupu příznaků.

Velikost studijního vzorku:

• Randomizace 50 účastníků bude 1:1 VPV : placebo. Účastníci podstoupí 7denní léčbu dvakrát denně. Léčba bude zahájena po nástupu příznaků nebo když účastník zjistí, že má klinické nachlazení.

Statistické metody:

  • Analýza účinnosti: Všichni infikovaní a léčení účastníci budou zahrnovat infikovanou a hodnotitelnou populaci a budou zahrnuti do analýzy účinnosti (primární, sekundární, průzkumné koncové body). Subjekty naočkované, ale neúspěšně infikované, nebudou do této analýzy zahrnuty.
  • Bezpečnostní analýza: Všichni účastníci, kteří podstoupili jakoukoli léčbu VPV nebo placebem, budou tvořit bezpečnostní populaci a budou zahrnuti do bezpečnostní analýzy. Do této populace budou zahrnuti jedinci, kteří jsou naočkovaní, léčeni, ale nejsou úspěšně infikováni.
  • Inokulovaná a sledovaná populace: Účastnice, které jsou naočkovány, ale nesplňují kritéria pro podstoupení léčby nebo otěhotnění, budou sledovány do dne 42 ± 2. Tato skupina se bude skládat z neinfikovaných a úspěšně infikovaných účastnic a bude sledována bude získat údaje o modelu provokační dávky RV, symptomech souvisejících s CHOPN a také z bezpečnostních důvodů.
  • Plán statistické analýzy: Komplexní plán statistické analýzy (SAP) bude dokončen před předáním zpráv o výsledcích studie. SAP může upravit plány uvedené v protokolu; zásadní úpravy plánovaných analýz však budou zohledněny v dodatku protokolu.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

100

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené království
      • London, Spojené království, W2 1NY
        • Nábor
        • St. Mary's Hospital - Imperial College Respiratory Research Unit (ICRRU)
        • Kontakt:
          • Chan

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk muže nebo ženy ≥40 let a ≤75 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

  2. Pokud jste sexuálně aktivní a/nebo ve fertilním věku (ženy i muži), musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce ≥ 28 dní před první dávkou (ženy), během období studie (muži i ženy) a po dobu 30 dnů (ženy) nebo 90 dnů (muži) po poslední dávce. Žena je považována za ženu v plodném věku (WOCBP), tj. za plodnou, po menarche a až do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné. Vysoce účinná antikoncepce je definována jako metody, které mohou při důsledném a správném používání dosáhnout míry selhání nižší než 1 % ročně.

    Muži (včetně těch s vazektomií): souhlasí s používáním kondomu a pokud jsou partnerkou ve fertilním věku, s použitím alespoň jedné další antikoncepční metody; muži musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma do 90 dnů po poslední dávce).

    Účastníci WOCBP musí používat alespoň jednu vysoce účinnou antikoncepční metodu.

    Metody antikoncepce, které lze považovat za vysoce účinné:

    • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace

      • ústní
      • intravaginální
      • transdermální

    • hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace

      • ústní
      • injekční
      • implantovatelný
    • nitroděložní tělísko (IUD)
    • intrauterinní hormonální systém (IUS)
    • bilaterální tubární okluze
    • partner po vasektomii
  3. Potvrzená diagnóza Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD) stadia II CHOPN definovaná procentem předpokládaného objemu usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % a FEV1/Forced vitální kapacita (FVC) < 70 %.
  4. Akutní exacerbace CHOPN v anamnéze podle definice účastníka, který odpověděl „ano“ na otázku „zhoršují se příznaky CHOPN při nachlazení znatelně?“
  5. Pokud jste na udržovací léčbě, buďte zdravotně stabilní alespoň 2 měsíce před zařazením.
  6. Klinicky stabilní bez exacerbací během 2 měsíců před zařazením.
  7. Schopnost porozumět a dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

  1. Účastníci s jinými příčinami chronického omezení průtoku vzduchu:

    1. Včetně, ale bez omezení na: Astma (smíšená CHOPN a astma jsou přijatelné); cystická fibróza (CF); bronchiolitis obliterans; a fibróza, jako je tuberkulóza (TB), idiopatická plicní fibróza (IPF) nebo jiná závažná respirační diagnóza (např. pneumonie, aspergilóza) atd.
    2. Non-CF bronchiektázie
  2. Jakákoli porucha, například kardiovaskulární, gastrointestinální, jaterní, renální, neurologická, muskuloskeletální, infekční, endokrinní, metabolická, hematologická, psychiatrická porucha, která není lékařsky stabilní, nebo jiná závažná fyzická porucha, která není zkoušejícím považována za lékařsky stabilní/kontrolovanou .
  3. Léky na předpis nebo volně prodejné léky nebo rostlinné produkty, které by mohly být ovlivněny indukcí nebo inhibicí CYP3A4 a CYP 2C19 a mohou mít vážné komplikace pro účastníka během období léčby, aniž by bylo možné bezpečně přerušit léčbu s dostatečným vymývacím obdobím před zahájením VPV.
  4. Pacienti užívající perorální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii obsahující estrogen.
  5. Požití grapefruitu, granátového jablka, hvězdice a sevillských pomerančů do 14 dnů před podáním. Je třeba se také vyhnout šťávám a produktům obsahujícím toto ovoce.
  6. Anamnéza klinicky významné infekce (respirační nebo nerespirační) vyžadující antibiotika nebo systémové steroidy > 10 mg/den během 30 dnů před plánovanou stimulací RV.
  7. Těhotné, plánující otěhotnění, pozitivní těhotenský test při screeningovém testu nebo kojící ženy během léčby a do 30 dnů po jejím ukončení.
  8. Jakýkoli příznak nachlazení během posledních 6 týdnů, jako je bolest v krku, kýchání, rinorea, malátnost, nosní neprůchodnost nebo kašel.
  9. Přítomnost (při screeningu) titrů neutralizačních protilátek sérového rhinoviru 16 při větším nebo rovném jednomu ze čtyř (≥1/4) ředění.
  10. Aktivní alergická rýma, aktivní onemocnění nosu, jako je nosní polypóza, chronická rinosinusitida atd.
  11. Aktivní zneužívání alkoholu a/nebo drog, dle uvážení vyšetřovatele.
  12. Použití jakýchkoli volně prodejných přípravků na profylaxi nachlazení včetně nosních sprejů, vitamínů C, zinku nebo echinacey během 1 měsíce před zápisem.
  13. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem během 30 dnů nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (podle toho, co je delší) před zařazením.
  14. Hypersenzitivita/alergie na kteroukoli aktivní nebo placebo složku/složku.

  15. Jedinci s úzkým kontaktem s rizikovou skupinou pacientů, včetně:

    • Kojenci (méně než 6 měsíců);
    • extrémně staří nebo nemohoucí;
    • Těhotné a/nebo kojící ženy;
    • Pacienti s imunosupresí (např. virus lidské imunodeficience (HIV), příjemci transplantátu užívající léky proti odmítnutí, pacienti podstupující chemoterapii nebo imunoterapii).
    • Další faktory, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za riziko.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Vapendavirská kohorta
VPV bude vydán studijním týmem v den 0 při návštěvě klinické studie v místě studie. Účastníkům bude poskytnut dostatek VPV pro 7denní fázi léčby (např. Dny 2 až 8). Léčba je dvakrát denně, ráno a odpoledne, s odstupem 12 hodin ± 2 hodiny. VPV mikronizované tablety volné báze (250 mg každá) budou podávány perorálně, počínaje úvodní dávkou 1 000 mg (4 tablety), jakmile se objeví příznaky nebo subjekt odpoví „ano“ na „myslíte, že máte dnes rýmu“ a poté o 500 mg (2 tablety) buď ve stejný den (např. den 2) nebo následující den. Léčba proto bude trvat celkem 7 dní a bude se skládat z počáteční dávky 1 000 mg (4 tablety) následované třinácti dávkami 500 mg (2 tablety). Léčba může probíhat doma, ve dnech neklinické studie.
Lék: Vapendavir
Účastníkům randomizovaným do experimentální kohorty bude podáván Vapendavir.
Komparátor placeba: Placebo kohorta
Placebo bude vydáno studijním týmem v den 0 při klinické návštěvě v místě studie. Účastníci dostanou dostatek placeba na 7denní fázi léčby (např. Dny 2 až 8). Léčba je dvakrát denně, ráno a odpoledne, s odstupem 12 hodin ± 2 hodiny. Placebo tablety budou přizpůsobeny aktivní léčbě a budou podávány perorálně po dobu 7 dnů následovně: 4 tablety pro úvodní dávku, jakmile se objeví příznaky nebo subjekt odpoví „ano“ na „myslíte, že jste dnes nachlazení“ v první den podávání (např. Den 2) a 2 tablety, buď ve stejný den (např. Den 2) nebo následující den. Léčba bude tedy trvat celkem 7 dní (skládající se z úvodní 4-tabletové dávky následované třinácti 2-tabletovými dávkami). Léčba může probíhat doma, ve dnech neklinické studie.
Lék: Placebo
Účastníkům randomizovaným do placebové kohorty bude podáváno placebo.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Špičková změna od základní linie
Časové okno: Od základní návštěvy po následnou návštěvu, až 7 týdnů
• Vyhodnocení maximálního celkového skóre příznaků dolních dýchacích cest (LRSS) u účastníků, kterým byla podávána VPV, ve srovnání s placebem/ve srovnání s (vs) placebem, jak stanovil Mallia et al (Am J Respir Crit Care Med. 2011) ode dne zahájení léčby do 42. dne. Jedná se o měřítko řady příznaků dolních cest dýchacích za 24 hodin, které zahrnují: dušnost (stupnice 0-4; 0 = nedýchá, 4 = dušnost v klidu), sípání (0-4; 0 = žádné sípání, 4 = sípání v klidu), kašel (0-3; 0 = žádný kašel, 3 = silný kašel), množství sputa (0-3; 0 = žádné, 3 = velký objem, více než 100 ml) kvalita sputa (0- 3; 0 = žádné, 3 = hnisavé, zelené barvy). Celkové skóre příznaků dolního respiračního traktu je součtem všech výše uvedených měření (minimálně 0, maximálně 17) zaznamenaných v každý den. Tyto hodnoty budou zaznamenávány prostřednictvím studijního deníku po dobu šesti týdnů (den 0-42). Maximální hodnota je nejvyšší denní celková hodnota během 6 týdnů po infekci.
Od základní návštěvy po následnou návštěvu, až 7 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Špičkové specifické respirační příznaky CHOPN
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
Exacerbace chronické obstrukční nemoci Tool-Respiratory Symptoms (EXACT-RS), ze 40 a EXACT-PRO, z 51. Každý dotazník se ptá na závažnost symptomů a dopad na každodenní úkoly (dosah skórovaný 0-3 nebo 0-4, 0=vůbec ne, 3 nebo 4=extrémně.
Den zahájení léčby do dne 42
Vrchol příznaků horních dýchacích cest
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
Jacksonovo skóre měřené Mallia et al (Am J Respir Crit Care Med. 2011). Bude použito upravené Jacksonovo skóre, které denně hodnotí následujících osm symptomů horních cest dýchacích: ucpaný nos, rýma, kýchání, kašel, bolest v krku, celková nevolnost, bolest hlavy, zimomřivost (každý skóroval 0-3, kde 0 = žádné, 3 = závažné ). Minimální denní skóre = 0, maximální denní skóre = 24.
Den zahájení léčby do dne 42
Vrchol celkové závažnosti symptomů
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
  • Globální dojem pacienta o závažnosti (PGIS) PGIS pokládá jednu otázku týkající se závažnosti onemocnění a je hodnocen od 0 do 3 (0 = žádné, 3 = závažné)
  • Globální dojem změny pacienta (PGIC). PGIC pokládá jednu otázku, jak se symptomy změnily od včerejška (-3 až +3, kde -3= mnohem horší, 0=žádná změna a +3= mnohem lepší).
Den zahájení léčby do dne 42
Maximální virová zátěž měřená v kopiích RNA na ml
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
  • Virová zátěž nosní laváže
  • Zatížení virem sputa
Den zahájení léčby do dne 42
Špičková bakteriální zátěž sputa
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
  • Celková 16SrRNA měřená v kopiích DNA na ml
  • Moraxella catarrhalis měřená v kopiích DNA na ml
  • Streptococcus pneumoniae měřeno v kopiích DNA na ml
  • Haemophilus influenzae měřeno v kopiích DNA na ml
  • Bakteriální zátěž měřená v pfu na ml mikrobiologickou kulturou NHS
Den zahájení léčby do dne 42
Maximální změna objemu vynuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1)
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
  • FEV1 měřeno v L/sekundu
  • FEV1 měřeno v % předpokládané z L/sekundu
Den zahájení léčby do dne 42
Maximální změna ve vynucené vitální kapacitě
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
  • Vynucená vitální kapacita (FVC) měřená v L
  • FVC měřeno v % předpokládané z L
Den zahájení léčby do dne 42
Maximální změna FEV1/FVC
Časové okno: Den zahájení léčby do dne 42
Poměr FEV1/FVC v L
Den zahájení léčby do dne 42

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Altesa Biosciences, Inc.

Spolupracovníci

Virtus Respiratory Research

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Onn Min Kon, MD, Imperial College Healthcare

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

20. listopadu 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

30. prosince 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

30. března 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

11. října 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

20. listopadu 2023

První zveřejněno (Aktuální)

29. listopadu 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

23. února 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

22. února 2024

Naposledy ověřeno

1. února 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ALT VPV-202

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Infekce

Klinické studie na Vapendavir

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Guatemala

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit