Bezpečnost a PK MBRC-101 u pokročilých refrakterních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný souhlas na formuláři informovaného souhlasu (ICF) schváleném Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC) před jakýmkoli hodnocením specifické pro studii. Pacienti by měli mít schopnost číst a porozumět ICF, žádat o vysvětlení od personálu studie a být schopni dodržovat všechny plánované postupy studie.
2. 18 let nebo starší v době informovaného souhlasu.

3. Pacientky musí být alespoň 2 roky po menopauze (definované jako 2 roky bez menstruace), chirurgicky sterilní (nejméně 6 měsíců před podáním dávky; musí být zdokumentovány) nebo musí používat účinnou antikoncepci (musí souhlasit s používáním 2 forem antikoncepce, z nichž 1 musí být bariérovou metodou) a jsou ochotni pokračovat v používání účinné antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

   Pacientky musí být nelaktující a mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a výchozím stavu.

4. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (musí souhlasit s používáním 2 forem antikoncepce, z nichž 1 musí být bariérová) po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

5. Mít histologickou nebo cytologickou diagnózu zhoubného solidního nádoru, pro který nejsou známy žádné standardní léčebné možnosti, které by přinesly klinický přínos, nebo pro který pacient není způsobilý nebo pro něj pacient odmítá.

   1. Pro fázi 1 eskalace dávky: histologická nebo cytologická diagnóza maligního solidního nádoru jakéhokoli typu. Sponzor může odstranit specifické indikace nádoru na základě nově vznikajících dat studie v reálném čase.
   2. Pro fázi 1b rozšíření dávky:

   i. Kohorta A: Histologická nebo cytologická diagnóza NSLC (adenokarcinom a SCC).

   ii. Kohorta B: Histologická nebo cytologická diagnóza TNBC nebo HR pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu.

   iii. Kohorta C: Histologická nebo cytologická diagnóza solidních nádorů bez ohledu na typ histologické tkáně (tj. nádor agnostický), s výjimkou NSCLC a rakoviny prsu. Sponzor může přidat nebo odebrat specifické indikace nádoru na základě nově vznikajících dat studie v reálném čase.

6. Pro fázi 1 a fázi 1b musí pacienti předložit vzorek nádorové tkáně (v parafínu fixovaný ve formalínu [FFPE] nebo tkáň z čerstvé biopsie) k analýze exprese EphA5 na základě IHC.

   1. Pro eskalaci dávky (fáze 1) nebude pro zařazení vyžadována exprese nádorového EphA5.
   2. Pro kohorty A a B expanze dávky (fáze 1b) nebude pro zařazení vyžadována exprese nádorového EphA5.
   3. Pro kohortu C (kohorta) expanze dávky (fáze 1b) musí mít pacienti pozitivní nádorovou tkáň (IHC H-skóre ≥ 1) na expresi EphA5 (měřeno centrální laboratoří určenou sponzorem pomocí archivních nebo čerstvých primárních nebo metastatických invazivních nádorová tkáň předložená k analýze). K posouzení způsobilosti by se neměly provádět biopsie nádoru zahrnující proceduru s významným rizikem. Potvrzení exprese EphA5 v nádorové tkáni je vyžadováno pouze před zařazením pacienta do kohorty C (košíková kohorta).
7. Pro eskalaci dávky (fáze 1) mohou mít pacienti hodnotitelné onemocnění nebo měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] v1.1). Pro rozšíření dávky (fáze 1b) musí mít pacienti měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
9. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.

10. Hematologická funkce takto (do 14 dnů od první dávky MBRC-101 nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek (RBC) nebo krevních destiček):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
    2. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
11. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo měřená 24hodinovým sběrem moči.
12. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní limit normální (ULN).
13. AST ≤ 3,0 × ULN.
14. ALT ≤ 3,0 × ULN.
15. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 (nebo ≤ 3,0 při terapeutické antikoagulaci).
16. Léčba jinými látkami na rakovinu, pokud byla podána, musí být přerušena ≥ 2 týdny před první dávkou studovaného léku. Předchozí terapie ADC je povolena. Předchozí činidla konjugovaná s MMAE jsou povolena pro fázi 1, ale ne pro fázi 1b.

Kritéria vyloučení:

1. Preexistující senzorická neuropatie Stupeň ≥ 2.
2. Preexistující motorická neuropatie Stupeň ≥ 2.
3. Nekontrolované metastázy centrálního nervového systému.
4. Použití jakéhokoli hodnoceného léčiva během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva.

5. Jakákoli protinádorová terapie během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně:

   malé molekuly, imunoterapie, chemoterapie, terapie monoklonálními protilátkami, radioterapie nebo jakákoli jiná činidla k léčbě rakoviny (antihormonální terapie podávaná u pokročilého karcinomu prostaty nebo jako adjuvantní terapie u časného stadia karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem (HR) se nepovažuje za terapii rakoviny pro účely tohoto protokolu).

6. Pacienti s AE souvisejícími s imunoterapií vyžadující vysoké dávky steroidů (≥ 40 mg/den prednisonu) nejsou vhodní.
7. Silné inhibitory CYP3A nebo P-gp během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Tromboembolické příhody a/nebo poruchy krvácení ≤ 14 dní (např. žilní tromboembolismus [VTE] nebo plicní embolie [nebo PE]) před první dávkou studovaného léčiva.
9. Zdokumentovaná anamnéza cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních příznaků (včetně městnavého srdečního selhání) v souladu s třídou 3-4 New York Heart Association během 6 měsíců před první dávkou MBRC -101.
10. Výchozí interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 ms.

11. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

    1. Syndrom získané imunodeficience (AID) definující oportunní infekci do 6 měsíců od zahájení screeningu;
    2. Změna antiretrovirové terapie do 3 měsíců od zahájení screeningu;
    3. Příjem antiretrovirové terapie, která může interferovat se studovaným lékem;
    4. Počet CD4 < 350 při screeningu.
12. Aktivní nebo symptomatická virová hepatitida. Pacienti, kteří byli řádně léčeni na infekci hepatitidy C, mohou být zahrnuti, pokud nemají aktivní hepatitidu C.
13. Známá citlivost na kteroukoli složku hodnoceného produktu MBRC-101.
14. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.

15. Anamnéza jiné malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity. Povolené výjimky jsou pacienti s:

    1. nemelanomová rakovina kůže považována za zcela vyléčenou;
    2. Lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem bez známek progrese;
    3. Lokalizovaný karcinom prostaty s nízkým nebo velmi nízkým rizikem (podle standardních klinických doporučení) pod aktivním dohledem bez okamžitého záměru léčit;
    4. Malignita, která je jinak považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy.
16. V současné době dostává systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (bakteriální, virové nebo plísňové) v době první dávky MBRC-101. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
17. Pro expanzi dávky fáze 1b není předchozí terapie ADC povolena, pokud je látka konjugována s MMAE. Předchozí činidla konjugovaná s MMAE jsou povolena pro fázi 1.
18. Stav nebo situace, která podle názoru zkoušejícího může pacienta vystavit významnému riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může významně narušit účast pacienta ve studii.
19. Jakákoli lékařská, psychiatrická, návyková nebo jiná porucha, která ohrožuje schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas a/nebo dodržovat postupy.
20. Aktivní onemocnění očního povrchu na počátku nebo jakékoli složky oftalmologické anamnézy, které podle názoru zkoušejícího mohou pacienta vystavit významnému riziku.