Cadonilimab combinato con Fruquintinib e SBRT come trattamento di terza linea e di linea posteriore in pazienti con CRC oligometastatico

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Età ≥ 18 anni, ≤75 anni
• Cancro colorettale primario allo stadio IV avanzato, confermato istologicamente o citologicamente
• Metastasi di uno o più organi (oligometastasi) e le metastasi sono adatte per la SBRT secondo la valutazione dei ricercatori;
• Almeno due o più terapie sistemiche standard precedenti al trattamento (a base di Fu, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e cetuximab) di chemioterapia citotossica, fallimento del trattamento o tossicità intollerabili
• ECOG 0-1
• I pazienti devono avere lesioni misurabili
• Sopravvivenza globale attesa ≥12 settimane
• AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN, creatinina <ULN
• Tempo di protrombina (PT), rapporto standard internazionale (INR) ≤1,5 ​​× ULN
• I pazienti possono aver ricevuto radioterapia, ma il tempo trascorso dall'ingresso nel gruppo deve essere superiore a 4 settimane e le lesioni radioterapeutiche attualmente selezionate e le lesioni valutabili devono essere lesioni che non hanno ricevuto radioterapia
• I pazienti fertili di sesso maschile o femminile hanno utilizzato volontariamente un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dall'ultimo farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti hanno ricevuto immunoterapia anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 o altri farmaci immunosperimentali
• Pazienti con gravi malattie autoimmuni: malattia infiammatoria intestinale attiva (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa), artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (come il granuloma di Wegener), ecc.
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o infezione attiva/polmonite non infettiva
• Fattori di rischio di perforazione intestinale: diverticolite attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale, cancro addominale o altri fattori di rischio noti di perforazione intestinale
• Se i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico, devono attendere che la ferita guarisca completamente prima di essere presi in considerazione per l'arruolamento
• Storia di altri tumori maligni (ad eccezione dei tumori localizzati curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata in situ, carcinoma della cervice in situ e carcinoma della mammella in situ)
• Pazienti che si stanno preparando o hanno precedentemente ricevuto un trapianto di organo o di midollo osseo allogenico
• L'ascite moderata o grave con sintomi clinici ha richiesto una puntura terapeutica, un drenaggio o un punteggio Child-Pugh >2 (ad eccezione di coloro che mostrano solo una piccola quantità di ascite all'imaging senza sintomi clinici); Versamento pleurico o versamento pericardico incontrollato o moderato o superiore
• Storia di sanguinamento gastrointestinale o tendenza definita al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale si sono sviluppati entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio
• Sanguinamento ereditario o acquisito noto (ad es. disfunzione della coagulazione) o tendenze trombotiche, ad es. negli emofiliaci; Attualmente o recentemente (entro 10 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) utilizzato anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (consentendo l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare)
• Aspirina (> 325 mg/die (dose antipiastrinica massima) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel (≥ 75 mg) e cilostazolo sono attualmente utilizzati o sono stati utilizzati di recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
• Eventi di trombosi o embolia quali accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale) ed embolia polmonare si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio
• Paziente con infezione attiva, insufficienza cardiaca, attacco cardiaco, angina pectoris instabile o aritmia instabile negli ultimi 6 mesi
• Esame obiettivo o risultati di studi clinici che, secondo lo sperimentatore, potrebbero interferire con i risultati o esporre il paziente a un rischio maggiore di complicanze del trattamento o di altre malattie incontrollabili
• I ricercatori ritengono che il paziente abbia una lesione e necessiti di radioterapia palliativa d'urgenza/intervento chirurgico d'urgenza (compressione del midollo spinale, ernia cerebrale, frattura patologica)
• Donne in allattamento o in gravidanza
• Storia di immunodeficienza, inclusa la positività all'HIV, altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita o trapianto di organi
• I pazienti con malattie mentali, abuso di sostanze o problemi sociali che incidono sulla compliance non verranno arruolati dopo la revisione del ricercatore
• L'infezione attiva nota e l'infezione da tubercolosi attiva non sono state incluse nel gruppo; Tuttavia, i pazienti con infezione da virus dell’epatite B (HBV) e da virus dell’epatite C (HCV) possono essere inclusi nel gruppo se la loro condizione è stabile dopo il trattamento antivirale
• Pazienti che hanno ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Presentare sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate
• Pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg indipendentemente dall'uso di farmaci antipertensivi; o storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare maggiore (come aneurismi aortici che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) sviluppata entro 6 mesi
• Ferite gravi, non cicatrizzate o aperte e ulcere attive o fratture non trattate
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della diagnosi) o si prevede che necessiterà di un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio
• Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale
• Aveva una storia di ostruzione intestinale e/o aveva segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio, inclusa un'ostruzione incompleta correlata a una malattia preesistente o che richiedeva idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda
• I pazienti con segni/sintomi di ostruzione incompleta/sindrome ostruttiva/ileo alla diagnosi iniziale possono essere ammessi allo studio se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per risolvere i sintomi
• Esistono segni di accumulo di gas addominale che non può essere spiegato da una puntura o da recenti procedure chirurgiche
• Malattia metastatica che coinvolge una delle vie aeree principali o un vaso sanguigno o una grande massa tumorale mediastinica situata al centro (<30 mm dalla cresta)
• Pazienti con una storia di encefalopatia epatica
• Per coloro che attualmente soffrono di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o che hanno una storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altri soggetti con fibrosi polmonare, polmonite istituzionalizzata, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, polmonite idiopatica che può interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare immuno-correlata, o con evidenza di polmonite attiva o grave compromissione della funzione polmonare visibile alla TC del torace durante il periodo di screening, la polmonite da radiazioni è consentita nel campo di radiazione; Tubercolosi attiva
• Presenza di malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con possibile recidiva; I partecipanti con malattie cutanee non sistemiche come vitiligine, psoriasi e alopecia, diabete di tipo 1 controllato trattato con insulina o asma in remissione completa durante l'infanzia, sono stati arruolati senza alcun intervento da adulti; I pazienti con asma che necessitano di intervento medico con broncodilatatori non sono inclusi
• Uso di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica per l'immunosoppressione entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• Anamnesi nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale, farmaco anti-angiogenesi
• Infezione grave, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave, nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio; Gli antibiotici terapeutici sono stati somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente presenta altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione forzata dello studio. Esistono gravi anomalie negli esami di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del paziente