Azithromycin for at forhindre sygelighed og dødelighed efter udskrivelse hos kenyanske børn (Toto Bora)

Anslået 3,5 millioner dødsfald forekommer årligt hos børn under 5 år i Afrika syd for Sahara, hvoraf cirka 70 % skyldes smitsomme årsager. Et-års dødelighedsrater så høje som 15% er blevet dokumenteret efter hospitalsudskrivning i Afrika syd for Sahara, en rate der er 8 gange højere end ikke-indlagte børn. Børn, der udskrives fra hospital i Afrika, kan repræsentere en tilgængelig højrisikobefolkning, hvor man kan målrette interventioner for at reducere dødeligheden. Et nyligt forsøg med masseindgift af azithromycin reducerede børnedødeligheden med det halve blandt børn i Etiopien i samfund, der modtog interventionen. Bekymringer om potentialet for fremkomsten af ​​antimikrobiel resistens, mulig toksicitet og muligheden for levering er imidlertid alle barrierer for fællesskabsdækkende distribution af antibiotika. Målrettede kemoterapeutiske interventioner, herunder brugen af ​​cotrimoxazol blandt HIV-inficerede børn og brugen af ​​amoxicillin eller cefdinir blandt underernærede børn, har vist sig at reducere dødeligheden i disse specifikke sårbare populationer. Børn, der for nylig har været indlagt på hospitalet, er en højrisikopopulation, hvor en lignende målrettet tilgang til azithromycindistribution kan optimere fordelen og samtidig reducere både individuelle og befolkningsmæssige risici. De mekanismer, hvorved azithromycin kan påvirke morbiditet og dødelighed, er ikke blevet godt beskrevet. Blandt højrisiko pædiatriske populationer med en anamnese med nylig sygdom, kan azithromycin virke ved at behandle resterende sygdom, der ikke er elimineret under døgnbehandling, ved at yde profylakse fra fremtidige smitsomme eksponeringer i en tid med immunundertrykkelse og sårbarhed efter sygdom, ved at behandle underliggende enterisk dysfunktion og associeret slimhindeimmun-/tarmbarriereafbrydelse og inflammation og/eller ved at fjerne asymptomatisk transport af potentielt patogene organismer. Dette er et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg med en 5-dages azithromycin-kur hos børn i alderen 1 til 59 måneder udskrevet fra hospitalet i det vestlige Kenya for at reducere genindlæggelser og dødelighed efter udskrivning, for at udforske mulige mekanismer ved at hvilket azithromycin har fordele og risici, og at identificere korrelater og mellemliggende markører for genindlæggelse og død i perioden efter udskrivelsen.

Primære mål Mål 1. At sammenligne rater for genindlæggelse og dødelighed i de 6 måneder efter hospitalsudskrivning blandt kenyanske børn, der fik 5-dages azithromycin vs. placebo.

Hypotese: Tilvejebringelse af en 5-dages azithromycinkur ved udskrivelsen vil reducere hospitalsgenindlæggelse og død inden for 6 måneder efter udskrivelsen sammenlignet med placebo.

Mål 2a. At evaluere mulige mekanismer, hvorved azithromycin kan påvirke morbiditet og dødelighed, ved at sammenligne årsager til genindlæggelse, forekomst af patogenbærer og markører for enterisk dysfunktion mellem randomiseringsarmene.

Hypotese: Børn behandlet med azithromycin vil opleve færre hospitalsindlæggelser på grund af diarré, akut luftvejsinfektion og fejlernæring, vil være mindre tilbøjelige til at bære respiratoriske og gastrointestinale transporter af potentielt patogene organismer og vil have færre tegn på enterisk dysfunktion sammenlignet med børn, der behandles med placebo i de 6 måneder efter hospitalsudskrivning.

Mål 2b. For at bestemme, om empirisk administration af azithromycin ved hospitalsudskrivning øger risikoen for antimikrobiel resistens i commensal Escherichia coli (E. coli) og Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) isolater fra behandlede børn og deres husstandskontakter.

Hypotese: Isolater af commensal E. coli og S. pneumoniae fra børn behandlet med azithromycin og deres husstandskontakter vil have højere niveauer af makrolid- og β-lactamresistens sammenlignet med placebogruppen efter 90 dages opfølgning, men resistens i de 2 arme vil være ens efter 6 måneder.

Mål 3. At identificere korrelater og mellemliggende markører for dødelighed efter udskrivelse og hospitalsgenindlæggelse blandt hospitalsindlagte kenyanske børn.

Hypotese: Børn yngre i alderen, med enterisk dysfunktion, højere niveauer af bakteriel patogentransport, immun dysfunktion og fejlernæring vil opleve hyppigere genindlæggelser og dødsfald.

Formål 4. At bestemme omkostningseffektiviteten af ​​administration af en 5-dages azithromycin-kur efter udskrivning i omgivelser med varierende antibiotikaanvendelse, genindlæggelsesrater og dødelighedsrater.

Hypotese: Tilvejebringelsen af ​​en 5-dages azithromycinkur ved udskrivelsen er omkostningseffektiv i omgivelser med moderat til høj genindlæggelse og dødelighed.