Forekomsten af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) hos voksne (PREV)

I denne prospektive undersøgelse vil voksne patienter i alderen 18-80, der rutinemæssigt ses på Brooke Army Medical Center Gastroenterology-klinikker, være berettiget til tilmelding. Cirka 950 voksne patienter vil blive indskrevet. I fase I vil prævalensen af ​​NAFLD og NASH blive bestemt, ikke-invasive billeddannelsesteknikker til diagnosticering af NAFLD og NASH vil blive udforsket, og forholdet mellem colonpolypper og NAFLD vil blive evalueret. Fase II vil blive tilbudt deltagere, der kvalificerede sig til en leverbiopsi. I fase II vil prævalensen og sværhedsgraden af ​​CAD, endothelial dysfunktion og diastolisk dysfunktion i populationen af ​​forsøgspersoner med NAFLD blive bestemt.

Fase I:

Efter at have indhentet informeret samtykke og bekræftet, at forsøgspersonen har opfyldt inklusions- og eksklusionskriterier for undersøgelsen, vil undersøgelsen anvende et spørgeskema, som skal udfyldes af forsøgspersonen. Dette spørgeskema vil omfatte data som race og etnisk gruppe, tidligere sygehistorie, nuværende medicin osv. Forsøgspersonen vil derefter have rutinelaboratorier (leverfunktionstest, fastende insulin, glukose og en graviditetstest for alle kvindelige forsøgspersoner), FibroScan® og MRE/MRI udført for at vurdere tilstedeværelse eller fravær af leversteatose, inflammation, fibrose, jern kvantificering og diameter og luminale karakteristika af abdominal aorta. Forsøgspersoner vil blive kaldt af PI eller en AI for at vende tilbage til klinikken for yderligere undersøgelsesprocedurer for at inkludere en kerneleverbiopsi, hvis de identificeres med en eller flere af følgende:

• større eller lig med 5 % steatose på MR eller
• leverstivhed større end 7 kPa på Fibroscan®, eller
• tegn på fibrose på MRE eller
• LIF-score på 2,0 eller derover

PI/AI vil fortælle forsøgspersonen, at han/hun kvalificerer sig til yderligere diagnostisk test som en del af forsøget og vil diskutere testresultater med dem i detaljer.

FibroScan-undersøgelse vil blive udført for at vurdere leverstivhed i henhold til producentens anbefaling og i overensstemmelse med enhedens FDA-godkendelse. Enheden er udstyret med to prober (M og XL) dedikeret til forskellig morfologi og fungerer ved forskellige måledybder. M-sonden fungerer mellem 25 og 65 mm under hudoverfladen, og XL-sonden arbejder mellem 35 og 75 mm. Enhedens software anbefaler automatisk, hvilken sonde der er den mest passende under undersøgelse baseret på realtidsvurderingen af ​​afstanden mellem hud og leverkapsel (automatisk probeudvælgelsesværktøj). FibroScan, der anvendes i denne undersøgelse, vil være udstyret med en software, der ud over leverstivhed tillader måling af den kontrollerede dæmpningsparameter (CAP), som er relateret til leversteatose med en anden algoritme. Denne ekstra softwarefunktion er godkendt af FDA. Operatører vil blive uddannet og certificeret af producenten eller dennes lokale repræsentant. Anbefaling fra værktøjet til automatisk probevalg vil blive fulgt. Der skal opnås mindst ti gyldige målinger. De-identificerede optagelsesfiler vil blive gennemgået af enhedens producent (Echosens) for at bekræfte operatørens valg af måledybder og til sidst ændre dem samt analysere de yderligere ultralydssignaler.

Ud over fibroscanningen vil der blive udført en anden ikke-invasiv billeddannelsesteknik, MRE/MRI Liver MultiScan til påvisning af steatose, inflammation og leverfibrose eller stivhed. Disse data vil blive brugt til at korrelere med tilstedeværelsen af ​​NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan er en post-MR-behandlingssoftware. Det involverer en specialiseret magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) teknik/sekvenser, der måler fedt, jern og fibrose i leveren ved hjælp af T1-kortlægning. Proceduren har ikke behov for intravenøs kontrast. LiverMultiScan er i øjeblikket godkendt af FDA til brug med Siemens 3T MRI med E11-software. Denne MR-model bliver dog ikke brugt på BAMC. Derfor vil brugen af ​​LMS lokalt udføres under en IDE-undtagelse for diagnostiske enheder (21 CFR 812.2(c))(3). LMS-softwaren vil ikke blive brugt til klinisk diagnosticering af forsøgspersoner. Data vil snarere blive indsamlet og analyseret af stedet og producenten (Perspectum) med viden om, at MR ikke udføres i overensstemmelse med LMS-mærkning.

BAMC Radiology vil arbejde i samarbejde med Perspectum for at fuldføre efterbehandlingsgennemgangen af ​​MR-billeddataene for at korrelere med tilstedeværelsen af ​​NAFLD/NASH. AI'erne i BAMC Radiology Department vil afidentificere billeddataene (fjerne alle PHI), indlæse på en sikker server og få Perspectum Diagnostics til at fuldføre efterbehandlingsfortolkningerne.

MR-elastografiskanningen vil blive udført i forbindelse med MR-scanningen og efterbehandlet af AI'er i BAMC Radiologafdelingen. Derudover vil AI'er i BAMC's radiologiafdeling foretage en sikkerhedsaflæsning af alle scanninger. Resultaterne af MRE og sikkerhedsaflæsningen vil blive placeret i forsøgspersonens elektroniske journal.

Deltagere, der kvalificerer sig til en kerneleverbiopsi baseret på resultaterne fra FibroScan og MRE/MRI LiverMultiScan, vil blive bedt om at vende tilbage til prøvetagningen for yderligere blodarbejde forud for leverbiopsien. Dette vil bestå af et komplet blodtal (CBC), koagulationspanel, fastende lipidpanel, GGT, D-vitaminniveau, nyrefunktionspanel, ferritin, hæmoglobin A1C og kronisk hepatitispanel.

Forsøgspersoner vil derefter gennemgå en perkutan leverbiopsi for at fastslå diagnosen NASH. Dette vil ske i Gastroenterology Clinic på Brooke Army Medical Center. Levervævet vil blive sendt til BAMC Patologiafdeling til vurdering af en AI, en erfaren hepatopatolog. Patologiresultaterne vil blive brugt til at identificere forsøgspersoner, der har den mere alvorlige form for NAFLD, NASH. Patologen vil give en overordnet diagnostisk fortolkning baseret på kriterierne rapporteret af Brunt et al. og af NAFLD Activity Score (NAS). Ifølge dette scoringssystem måles graden af ​​steatose og inflammatorisk aktivitet ved hjælp af en skala fra nul til otte (steatose=0-3; lobulær inflammation=0-3; ballondannelse=0-2). NAS er den uvægtede sum af steatose, lobulær inflammation og hepatocellulær ballondannelse. Fibrosestadiet vil blive vurderet ved hjælp af en skala fra nul til fire (0=ingen fibrose; 1=mild/moderat zone tre perisinusoid fibrose eller kun portal/periportal fibrose; 2= perisinusoidal og portal/periportal fibrose; 3= brodannende fibrose; 4 = skrumpelever). Derudover vil der på tidspunktet for leverbiopsi blive klargjort 4 yderligere ufarvede objektglas til morfometrianalyse af Echosens. Den histologiske leverdiagnose vil blive etableret af en erfaren patolog, der er blindet for forsøgspersonernes kliniske karakteristika, radiografiske undersøgelser og serumbiomarkørerne. Den eksterne ekspertpatolog vil bruge samme scoringssystem som den lokale patolog. Hvis der er uoverensstemmelse mellem de to patologiske resultater for et emne, vil den endelige afgørelse blive foretaget af den lokale BAMC-patolog. Der vil blive indsat et tillæg i den elektroniske journal af BAMC-patologen. Forsøgspersonen vil blive informeret om ændringen og dokumentation af den nye diagnose og eventuelle yderligere behandlinger vil blive foretaget i AHLTA.

Echosens vil bruge leverbiopsi-objektglassene til at korrelere FibroMeter™ NAFLD/VCTE-testen med leverfibrose og tilstedeværelsen af ​​NAFLD og NASH. FibroMeter™ er en ikke-invasiv diagnostisk test, der evaluerer niveauet af fibrose i leveren ved hjælp af patientens kliniske data (alder og vægt) og et proprietært udvalg af standard kliniske laboratorieresultater, herunder blodplader, AST, ALT, ferritin, glucose og Alpha-2 - Makroglobulin niveauer. Resultaterne af disse lokalt kørte test vil blive indtastet på Echosens FibroMeter-webstedet for FibroMeter NAFLD/VCTE-beregning. Denne test er godkendt i Europa og giver midler til påvisning af signifikant fibrose, påvisning af cirrhose (screening for esophageal varices og hepatocellulært carcinom) og et kvantitativt estimat af fibrose-stadieinddeling, hvilket giver mulighed for seriel monitorering af fibrose i mistænkte tilfælde. FibroMeter-testresultatet vil derefter blive brugt af Echosens til at korrelere med morfometrianalysen. Alle resultater identificeres kun med emnestudienummeret. Resultater fra FibroMeter-testen vil ikke blive brugt til at understøtte en FDA-marketingapplikation. Derudover vil resultaterne af FibroMeter ikke blive brugt klinisk eller til at bestemme ydeevnen af ​​nogen efterfølgende forskningsprocedure. Resultaterne vil ikke blive placeret i forsøgspersonens journaler.

Yderligere 5 ml fuldblod og 5 ml serum vil blive opsamlet og opbevaret af en forskningskoordinator, sygeplejerske, forskningsassistent eller investigator til analyse af specifikke biomarkører, der inkluderer Hyaluronsyre, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alpha-2-makroglobulin og et panel på 46 fedtsyrer under leverbiopsiaftalen. Phlebotomier vil blive udført i hepatologisk forskning. Det opbevarede serum vil blive opbevaret i BAMC Gastroenterology Clinic i en -80 graders fryser og batch sendt til et eksternt laboratorium med jævne mellemrum til analyse. Prøver vil blive identificeret med en udpeget forskningskode, som kun er tilgængelig for det lokale undersøgelsesteam, og derved fjernes eventuelle personlige identifikatorer på prøverne før forsendelse til et eksternt laboratorium.

For at imødekomme mål 3 vil forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen, som har gennemgået eller vil gennemgå koloskopi under undersøgelsesdeltagelsen som en del af deres rutinemæssige kliniske pleje, få deres AHLTA/CHCS-registrering gennemgået, og dem med colonpolypper eller colonmasser vil blive evalueret i forhold til deres resultater fra billeddiagnostik. Korrelationen mellem antal/sværhedsgrad af colonpolypper og tilstedeværelsen af ​​NAFLD vil blive konstateret.

Forsøgspersoner, der kvalificerer sig til en leverbiopsi, vil blive henvist til undersøgelsesteamets medlemmer i kardiologisk klinik med mulighed for at tilmelde sig fase II af protokollen.

Fase II:

Fase II vil bestå af tre kardiologiske procedurer.

1. Koronar CT-angiografi: Alle forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterier for en perkutan leverbiopsi, er godkendt til fase II og ikke har kendt CAD defineret som tidligere perkutan koronar intervention (PCI) eller koronararterie bypasstransplantat (CABG) eller ikke har gennemgået CCTA inden for de foregående 12 måneder, vil gennemgå en CCTA med CAC-score. Forsøgspersoner, der gennemgår denne del af analysen, skal have et nyrefunktionspanel inden for 30 dage efter scanningsdatoen med en glomerulær filtrationshastighed (GFR) på ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ved Cockcroft-Gault-ligningen, ingen tidligere historie med en allergisk reaktion på intravenøs CT-kontrast og ingen kontraindikationer for administration af sublingualt nitroglycerin og nodalblokerende midler. Alle CCTA-scanninger vil blive analyseret af en kardiolog med niveau III ACC/ACR-certificeret billeddannelsesekspertise i overensstemmelse med Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT) retningslinjer. Scanninger vil blive udført i overensstemmelse med SCCTs retningslinjer. Undersøgelser vil blive opnået ved at bruge en 128-slice dual source scanner med en høj tonehøjde, enkelt hjerteslag billedoptagelseskapacitet (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Tyskland). CAC-scanning vil først finde sted ved en standard rørspænding på 120 keV og 3 mm skiveopsamling og CareDose®-modulation af rørstrøm aktiveret for alle scanninger. CT-teknolog vil være ansvarlig for at kontakte den tilkalde CT-billeddiagnostiske specialist for CAC-score ≥400, inden du fortsætter til CCTA-opkøb. Fortsættelse til CCTA vil ske efter CT-billeddiagnostisk specialists skøn. Rørspænding og billedoptagelsesprotokollering vil blive udvalgt af CT-teknologen i samråd med den vagthavende hjerte-CT-billeddiagnostiske specialist i overensstemmelse med flowarket afbildet i bilag 3. Rørspænding på 120 keV vil blive brugt til BMI > 30 og sænket til 100 keV for BMI ≤ 30. CareDose®-modulation af rørstrøm vil være aktiveret for alle scanninger. Forbehandling med nodalblokerende midler vil være som følger: for HR < 70 bpm og systolisk blodtryk (SBP) vil > 100 mm Hg blive givet 50 mg oralt, for HR > 70 bpm og SBP > 100 mm Hg vil blive givet 100 mg oralt, og Nodalblokker vil blive holdt for patienter med HR < 50 bpm eller SBP < 100 mm Hg på evalueringstidspunktet. Yderligere nodalblokker vil blive administreret efter indledende dosering efter vurdering af billeddiagnostisk hjertespecialist. Alle forsøgspersoner med SBP > 90 mm Hg og uden en historie med brug af phosphodiesterasehæmmere i de foregående 72 timer fik nitroglycerinspray 0,4-0,8 mg inden for 2 minutter efter scanning. Høj-pitched, prospektiv, EKG-udløst spiralscanning vil blive udført med hjertefrekvens (HR) < 60 bpm og HR variabilitet < 5 slag eller med HR < 60 bpm efter billeddiagnostisk specialists skøn. De resterende scanninger vil blive udført ved hjælp af prospektiv, EKG-udløsende optagelse centreret ved 70 %-fase med mellem 10-20 % polstring (40-80 % af R-R-intervallet). Visapaque® intravenøs (IV) kontrast vil blive brugt til alle scanninger. En trifasisk injektionsprotokol bestående af 75 ml IV-kontrast efterfulgt af 40 ml 50 % kontrast blandet med normalt saltvand jaget med normalt saltvand ved en flowhastighed på 5 ml/sekund vil blive brugt til alle scanninger med total IV-kontrastvolumen på 105-125 ml. Kontrastflowhastigheder vil blive øget til 6 ml/sekund for patienter med BMI > 30. Koronararteriestenose ved CCTA vil blive bestemt på en per-patient- og per-kar-basis ved hjælp af en 18 segment model i overensstemmelse med SCCT retningslinjer for fortolkning. De store epikardiale koronararterier (venstre hoved, venstre anterior nedadgående, venstre cirkumfleks og højre kranspulsårer) vil blive klassificeret for sværhedsgraden af ​​CAD, defineret som obstruktiv CAD (>50 % stenose), ikke-obstruktiv CAD (≤50 % stenose) henholdsvis ingen CAD (kar fri for angiografiske tegn på sygdom). Den bagerste nedadgående arterie vil blive inkluderet i venstre cirkumfleks eller højre kranspulsåre afhængigt af dens oprindelse. Forsøgspersonen vil have mulighed for at afslå CCTA- og CAC-scanningen. Forsøgspersoner med kendt CAD som defineret på seneste tidligere CCTA (inden for de sidste 12 måneder) vil ikke gennemgå CCTA, men deres CAD-historik og/eller tidligere CCTA-resultater vil blive inkluderet i analysen.
2. Transthorax ekkokardiografi (TTE): Alle forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterier for en perkutan leverbiopsi og har givet samtykke til fase II, vil gennemgå en vurdering af kardiovaskulær diastolisk ydeevne målt ved hjælp af 2D og 3D transthorax ekkokardiografi (TTE) med Doppler-teknologi. TTE vil blive udført i et planlagt ambulant tidsrum efter patientens bekvemmelighed.
3. EndoPAT: Endotelfunktionen vil blive målt hos forsøgspersoner, der kvalificerer sig til leverbiopsi og samtykker til fase II ved hjælp af EndoPAT 2000®. Der vil blive gjort alt for at udføre EndoPat-testen samme dag som CCTA af hensyn til forsøgspersonens bekvemmelighed. EndoPAT 2000® bruger digital pulsamplitude tonometri. EndoPAT-enheden omfatter en pneumatisk plethysmograf, der påfører ensartet tryk på overfladen af ​​den distale finger. Under hele testen vil apparatets pumpetryk blive indstillet til 10 mmHg under det diastoliske blodtryk eller 70 mmHg, alt efter hvad der er lavere. Baseline pulsamplitudemålinger vil blive taget i 5 minutter. Arteriel flow vil så forbigående blive afbrudt ved at puste en pneumatisk manchet op på patientens underarm. Manchetten vil blive oppustet til 200 mmHg eller 60 mmHg plus det systoliske blodtryk, alt efter hvad der er højere. Pulsamplituden vil blive optaget i 5 minutter under okklusionsfasen. Blodtryksmanchetten tømmes derefter for luft, og målinger efter test registreres i yderligere 5 minutter. Pulsamplituder før og efter test sammenlignes for at vurdere graden af ​​reaktiv hyperæmi.

Forsøgspersoner fundet at have tegn på coronararteriecalcium, endotel dysfunktion, diastolisk dysfunktion og/eller tilstedeværelse af ikke-kalkisk åreforkalkning på CCTA med maksimal stenose < 50 % vil blive henvist til kardiologisk klinik for vurdering af kardiovaskulær risiko og aggressiv medicinsk risiko og livsstilsrisiko faktor ændring. Patienter med stenose ≥ 50 % vil også blive henvist til kardiologisk klinik for at blive vurderet yderligere for behovet for yderligere iskæmisk testning efter den behandlende læges skøn.