Undersøgelse af potentialet for interaktion mellem fluconazol og F901318

Del 1

Behandlingsperiode (dag -1 til dag 11; besøg 2):

Forsøgspersonerne vil blive indlagt i den kliniske enhed om eftermiddagen på dag -1 og vil forblive på stedet, indtil de 72 timer efter fluconazol- og F901318-dosisundersøgelsesrelaterede procedurer er afsluttet på dag 11. Indlæggelsesprocedurer (dag -1) omfatter en gennemgang af inklusions-/udelukkelseskriterier, vægt, vitale tegn, test for misbrugsstoffer, alkohol og rygning og graviditet, hvor det er relevant (skal være negativ), og en gennemgang af samtidig medicinering og bivirkninger. Blod (hæmatologi, klinisk kemi og koagulationsfunktion) og urin (urinalyse) vil blive indhentet til sikkerhedsevalueringer. Morgenmad indtages 30-60 minutter før dosering)

Dag 1 - 4: F901318 (2 mg/kg IV for kohorte 1 og op til 4 mg/kg IV for kohorte 2) over 4 timer vil blive administreret på dag 1. Blodprøver til bestemmelse af plasmaniveauer af F901318 vil blive indsamlet før dosis og på følgende tidspunkter op til 72 timer efter dosis:

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 timer

Blodtryk og puls (liggende og stående) og kernetemperatur vil blive registreret på følgende tidspunkter på dag 1:

Før dosering, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosering.

Tolv aflednings-EKG'er vil blive optaget før dosering og 1, 4, 8, 12 og 24 timer efter dosering med F901318.

Telemetri vil blive sat op 1 time før dosering med F901318 og vil fortsætte i 12 timer derefter. Den kan forlænges til 24 timer efter efterforskerens skøn.

Dag 4 til dag 7: Efter faste natten over fra midnat, vil fluconazol blive indgivet i en dosis på 800 mg på dag 4 og 400 mg dagligt på dag 5-7 om morgenen.

På dag 4 vil der blive udtaget farmakokinetiske blodprøver til estimering af fluconazol på følgende tidspunkter i forhold til dosering:

-5 minutter, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 timer.

Blodprøver til bestemmelse af maksimale (4 timer) og laveste (førdosis) plasmaniveauer af fluconazol vil blive indsamlet på dag 5 til og med 7. Dosering på disse dage vil være før morgenmaden indtages.

Vitale tegn (pulsfrekvens i liggende og stående stilling og blodtryk og oral temperatur) vil blive registreret før dosering på dag 4 og på følgende tidspunkter derefter:

1, 4, 8, 12, 24, 48 timer

12 aflednings-EKG'er vil blive optaget før dosering på dag 4 og på følgende tidspunkter derefter:

24, 48 timer.

Der vil blive udtaget fastende blodprøver for hæmatologi, koagulation og klinisk kemi før dosering med fluconazol på dag 4 og på følgende tidspunkter:

48 timer

En pleturinprøve vil blive udtaget til urinanalyse før dosering med fluconazol på dag 4 og på følgende tidspunkter:

48 timer

Dage 8-11: Forsøgspersoner vil faste i 12 timer før dosering på dag 8. Vand vil være tilladt ad libitum. Blodprøver til bestemmelse af baseline plasmaniveauer af fluconazol og F901318 blindprøve og sikkerhedslaboratorieanalyser (klinisk kemi, hæmatologi og koagulationsfunktion) vil blive indsamlet før dosis på dag 8. F901318 (2 mg/kg IV for kohorte 1 og op til 4) mg/kg IV for kohorte 2) vil blive administreret intravenøst ​​over 4 timer om morgenen. Fluconazol vil blive indgivet oralt på dag 8 samtidig med starten af ​​infusionen. Blodprøver til bestemmelse af plasmaniveauer af fluconazol vil blive indsamlet på følgende tidspunkter efter dosis af fluconazol:

15, 30, 45, 60, 75, 90 min, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

Blodprøver for plasmakoncentrationer af F901318 vil blive indsamlet på følgende tidspunkter efter starten af ​​infusionen (forudsat en infusionsvarighed på 4 timer).

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 timer

Blodtryk og puls (liggende og stående) og kernetemperatur vil blive registreret på følgende tidspunkter på dag 8:

1. 2, 4, 6, 8, 12 og 24, 48, 72 timer efter start af dosering med F901318.

   Tolv aflednings-EKG'er vil blive optaget 1, 4, 8, 12, 24, 48, 72 timer efter dosering med F901318.

   Telemetri vil blive påbegyndt 1 time før dosering med F901318 og vil fortsætte i 12 timer derefter. Denne overvågning kan forlænges til 24 timer efter hovedefterforskerens skøn.

   Bivirkninger og samtidig medicin vil blive registreret hele vejen igennem.

   Forsøgspersoner vil blive udskrevet, efter at alle 72 timers målinger og observationer er afsluttet, så længe de er egnede til at forlade efter investigatorens mening.

   Efter studiebesøg: (besøg 3) Efter udskrivelse på dag 11 vil alle forsøgspersoner vende tilbage til studiecentret på dag 16-20 for at gennemføre et opfølgningsbesøg efter studiet.

   Det samlede blodtab for hvert individ i denne del af undersøgelsen vil være ca. 202 ml.

   Del 2

   Behandlingsperiode (dag -1 til dag 8; besøg 3):

   Forsøgspersoner vil blive indlagt i den kliniske enhed om eftermiddagen på dag -1 og vil forblive på stedet, indtil de 72 timer efter fluconazol- og F901318-dosisundersøgelsesrelaterede procedurer er afsluttet på dag 8. Indlæggelsesprocedurer (dag -1) inkluderer en gennemgang af inklusions-/udelukkelseskriterier, vægt, vitale tegn, test for misbrugsstoffer, alkohol og rygning og graviditet, hvor det er relevant (skal være negativ) og en gennemgang af samtidig medicinering og bivirkninger. Blod (hæmatologi, klinisk kemi og koagulationsfunktion) og urin (urinalyse) vil blive indhentet til sikkerhedsevalueringer. Forsøgspersoner vil faste fra midnat.

   Dag 1: F901318 op til 4 mg/kg IV over 4 timer to gange dagligt vil blive administreret startende ved tidspunkt 0 og fluconazol 800 mg oralt til tidspunkt 0. En anden dosis af F901318 (op til 4 mg/kg IV over 4 timer) vil blive administreret givet med start 12 timer efter morgendosis. Vand vil være tilladt ad libitum. Blodprøver til bestemmelse af plasmaniveauer af F901318 vil blive indsamlet før dosis og på følgende tidspunkter:

2. 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12 (lige før anden infusion), 16 (5 minutter før afslutning af infusion) timer.

Farmakokinetiske blodprøver vil blive udtaget til fluconazol-estimering før dosis på følgende tidspunkter efter dosering:

15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 timer.

Blodtryk og puls (liggende og stående) og oral temperatur vil blive registreret på følgende tidspunkter på dag 1:

Før dosering, 1, 2, 4, 6, 8 og 12 timer efter dosering.

Tolv aflednings-EKG'er vil blive optaget før dosering og 1, 4, 8 og 12 timer efter dosering.

Telemetri vil blive sat op 1 time før dosering med F901318 og vil fortsætte i 12 timer derefter. Denne overvågning kan forlænges til 24 timer efter hovedefterforskerens skøn.

Lokal tolerabilitet vil blive bestemt før dosering med F901318 og ved afslutningen af ​​hver infusion.

Dag 2 til dag 8: F901318 vil blive administreret intravenøst ​​to gange dagligt (7 doser på op til 2,5 mg/kg hver infunderet over 4 timer) (dage 2 til 5).

Fluconazol vil blive indgivet efter faste fra kl. 12.00 i en dosis på 400 mg dagligt om morgenen i 4 doser (dage 2 til 5).

Blodprøver til bestemmelse af maksimale (4 timer) og laveste (førdosis) plasmaniveauer af fluconazol og F901318 (før start af infusion og 5 minutter før afslutning af infusion) vil blive indsamlet på dag 2 til og med 4.

Vitale tegn (pulsfrekvens og blodtryk i liggende og stående stilling, kernetemperatur og lokal tolerabilitet) vil blive registreret før og ved slutningen af ​​hver infusion på dag 2, 3 og 4

12 aflednings-EKG'er vil blive optaget før morgendosering på dag 2, 3, 4 og 5

Der vil blive udtaget fastende blodprøver for hæmatologi, koagulation og klinisk kemi før dosering med fluconazol på dag 2, 5 og på dag 8 (72 timer efter de sidste doser af F901318 og fluconazol).

Der vil blive udtaget en pleturinprøve til urinanalyse før dosering med fluconazol på dag 2, 5 og på dag 8 (72 timer efter de sidste doser af F901318 og fluconazol).

På dag 5 vil der blive udtaget farmakokinetiske blodprøver til F901318 estimering på følgende tidspunkter i forhold til dosering:

-5 minutter, 2, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

På dag 5 vil der blive udtaget farmakokinetiske blodprøver til estimering af fluconazol på følgende tidspunkter i forhold til dosering:

-5 minutter, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

Vitale tegn og lokal tolerabilitet vil blive opnået før dosering på dag 5 og ved slutningen af ​​F901318-infusionen.

Telemetri vil blive sat op 1 time før dosering med F901318 på dag 5 og vil fortsætte i 12 timer derefter. Denne overvågning kan forlænges til 24 timer efter hovedefterforskerens skøn.

Dag 8: Der vil blive foretaget en oftalmologisk vurdering. Forsøgspersoner vil blive udskrevet fra enheden efter indsamling af de endelige vurderinger og blodprøver og afslutning af den oftalmologiske vurdering.

Bivirkninger og samtidig medicin vil blive registreret hele vejen igennem.

Efter studiebesøg (besøg 4):

Efter udskrivelsen på dag 8 vil alle forsøgspersoner vende tilbage til studiecentret på dag 13-17 for at gennemføre et opfølgningsbesøg efter undersøgelsen.

Det samlede blodtab for hvert individ i denne del af undersøgelsen vil være ca. 224 ml.