Tutkimus flukonatsolin ja F901318:n välisestä yhteisvaikutuksesta

Osa 1

Hoitojakso (päivä -1 - päivä 11; käynti 2):

Koehenkilöt viedään kliiniselle osastolle päivän -1 iltapäivällä, ja he pysyvät paikalla, kunnes 72 tuntia flukonatsoli- ja F901318-annostutkimukseen liittyvät toimenpiteet on saatu päätökseen päivänä 11. Pääsymenettelyihin (Päivä -1) kuuluu sisällyttämistä ja poissulkemista koskevien kriteerien, painon, elintoimintojen, huumeiden väärinkäytön, alkoholin ja tupakoinnin ja raskauden testin tarkistaminen tarvittaessa (täytyy olla negatiivinen) sekä samanaikaisten lääkitysten ja haittatapahtumien tarkastelu. Turvallisuusarviointia varten otetaan verta (hematologia, kliininen kemia ja hyytymistoiminto) ja virtsa (virtsaanalyysi). Aamiainen syödään 30-60 minuuttia ennen annosta)

Päivät 1 - 4: F901318 (2 mg/kg IV kohortille 1 ja enintään 4 mg/kg IV kohortille 2) annetaan 4 tunnin ajan päivänä 1. Verinäytteet F901318:n plasmapitoisuuksien määrittämiseksi otetaan ennen annosta ja seuraavina ajankohtina 72 tuntia annoksen jälkeen:

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 tuntia

Verenpaine, pulssi (makuu ja seisten) ja sisälämpötila mitataan seuraavina aikoina päivänä 1:

Ennen annostelua, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annostelun jälkeen.

Kaksitoista kytkentä-EKG:tä tallennetaan ennen annostelua ja 1, 4, 8, 12 ja 24 tuntia F901318:n annostelun jälkeen.

Telemetria asetetaan 1 tunti ennen F901318-annostusta ja jatkuu 12 tuntia sen jälkeen. Se voidaan pidentää 24 tuntiin tutkijan harkinnan mukaan.

Päivä 4 - Päivä 7: Keskiyöstä alkaneen yön paaston jälkeen flukonatsolia annetaan 800 mg annoksena päivänä 4 ja 400 mg vuorokaudessa päivinä 5-7 aamulla.

Päivänä 4 otetaan farmakokineettisiä verinäytteitä flukonatsolin arvioimiseksi seuraavina aikoina suhteessa annostukseen:

-5 minuuttia, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 tuntia.

Verinäytteet flukonatsolin huippupitoisuuden (4 tuntia) ja alimman (ennen annosta) plasman määrittämiseksi kerätään päivinä 5–7. Annostelu näinä päivinä on ennen aamiaista.

Elintoiminnot (syke makuulla ja seistessä sekä verenpaine ja suun lämpötila) kirjataan ennen annostelua päivänä 4 ja seuraavina aikoina sen jälkeen:

1, 4, 8, 12, 24, 48 tuntia

12 kytkentä-EKG:tä tallennetaan ennen annostelua päivänä 4 ja seuraavina aikoina sen jälkeen:

24, 48 tuntia.

Paastoverinäytteet otetaan hematologiaa, hyytymistä ja kliinistä kemiaa varten ennen flukonatsolin annostelua päivänä 4 ja seuraavina ajankohtina:

48 tuntia

Pistevirtsanäyte otetaan virtsaanalyysiä varten ennen flukonatsolin antamista päivänä 4 ja seuraavina ajankohtina:

48 tuntia

Päivät 8-11: Koehenkilöt paastoavat 12 tuntia ennen annostelua päivänä 8. Vettä sallitaan ad libitum. Verinäytteet flukonatsolin ja F901318-nollakokeiden ja turvallisuuslaboratorioanalyysien (kliininen kemia, hematologia ja hyytymisfunktio) määrittämiseksi plasman lähtötason pitoisuuksista otetaan ennen annosta 8. päivänä. F901318 (2 mg/kg IV kohortille 1 ja enintään 4 mg/kg IV kohortille 2) annetaan suonensisäisesti 4 tunnin ajan aamulla. Flukonatsoli annetaan suun kautta 8. päivänä samaan aikaan infuusion alkamisen kanssa. Verinäytteet plasman flukonatsolipitoisuuksien määrittämiseksi otetaan seuraavina ajankohtina flukonatsoliannoksen jälkeen:

15, 30, 45, 60, 75, 90 min, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 tuntia.

Verinäytteet F901318:n plasmapitoisuuksista kerätään seuraavina aikoina infuusion alkamisen jälkeen (olettaen, että infuusion kesto on 4 tuntia).

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 tuntia

Verenpaine, pulssi (makuu ja seisten) ja sisälämpötila mitataan seuraavina aikoina päivänä 8:

1. 2, 4, 6, 8, 12 ja 24, 48, 72 tuntia F901318:n annostelun aloittamisen jälkeen.

   Kaksitoista kytkentä-EKG:tä tallennetaan 1, 4, 8, 12, 24, 48, 72 tunnin kuluttua F901318:n annostelusta.

   Telemetria aloitetaan 1 tunti ennen F901318-annostusta ja jatkuu 12 tuntia sen jälkeen. Tätä seurantaa voidaan pidentää 24 tuntiin päätutkijan harkinnan mukaan.

   Haittatapahtumat ja samanaikaiset lääkkeet kirjataan koko ajan.

   Koehenkilöt kotiutetaan, kun kaikki 72 tunnin mittaukset ja havainnot on suoritettu, niin kauan kuin he ovat tutkijan näkemyksen mukaan kelvollisia lähtemään.

   Opintokäynnin jälkeinen vierailu: (3. käynti) Kotiutuksen jälkeen päivänä 11 kaikki koehenkilöt palaavat tutkimuskeskukseen päivinä 16-20 suorittamaan tutkimuksen jälkeistä seurantakäyntiä.

   Kokonaisverenmenetys kullakin koehenkilöllä tässä tutkimuksen osassa on noin 202 ml.

   Osa 2

   Hoitojakso (päivä -1 - päivä 8; käynti 3):

   Koehenkilöt otetaan kliiniselle osastolle päivän -1 iltapäivällä, ja he pysyvät paikalla, kunnes 72 tunnin kuluttua flukonatsoli- ja F901318-annostutkimukseen liittyvät toimenpiteet on saatu päätökseen päivänä 8. Pääsymenettelyihin (päivä -1) sisältyy tarkastelu sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit, paino, elintoiminnot, huumeiden, alkoholin ja tupakoinnin ja tarvittaessa raskauden testi (on oltava negatiivinen) sekä katsaus samanaikaisista lääkityksistä ja haittatapahtumista. Turvallisuusarviointia varten otetaan verta (hematologia, kliininen kemia ja hyytymistoiminto) ja virtsa (virtsaanalyysi). Kohteet paastoavat keskiyöstä alkaen.

   Päivä 1: F901318:aa enintään 4 mg/kg IV 4 tunnin ajan kahdesti kahdesti annetaan alkaen ajankohdasta 0 ja flukonatsolia 800 mg suun kautta hetkellä 0. Toinen annos F901318:aa (enintään 4 mg/kg IV 4 tunnin aikana) annetaan alkaen 12 tuntia aamuannoksen jälkeen. Vesi on sallittu ad libitum. Verinäytteet F901318:n plasmapitoisuuksien määrittämiseksi otetaan ennen annostusta ja seuraavina ajankohtina:

2. 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12 (juuri ennen toista infuusiota), 16 (5 minuuttia ennen infuusion päättymistä) tuntia.

Farmakokineettiset verinäytteet otetaan flukonatsolin arvioimiseksi ennen annosta seuraavina aikoina annostuksen jälkeen:

15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 tuntia.

Verenpaine, pulssi (makuu ja seisten) ja suun lämpötila mitataan seuraavina aikoina päivänä 1:

Ennen annostelua, 1, 2, 4, 6, 8 ja 12 tuntia annostelun jälkeen.

Kaksitoista kytkentä-EKG:tä tallennetaan ennen annostusta ja 1, 4, 8 ja 12 tuntia annostuksen jälkeen.

Telemetria asetetaan 1 tunti ennen F901318-annostusta ja jatkuu 12 tuntia sen jälkeen. Tätä seurantaa voidaan pidentää 24 tuntiin päätutkijan harkinnan mukaan.

Paikallinen siedettävyys määritetään ennen F901318:n annostelua ja jokaisen infuusion lopussa.

Päivät 2–8: F901318:aa annetaan suonensisäisesti kahdesti vuorokaudessa (7 annosta enintään 2,5 mg/kg infuusiona 4 tunnin aikana) (päivät 2–5).

Flukonatsolia annetaan paaston jälkeen klo 12.00 alkaen 400 mg:n annoksena vuorokaudessa aamulla 4 annosta (päivät 2–5).

Verinäytteet flukonatsolin ja F901318:n (ennen infuusion aloittamista ja 5 minuuttia ennen infuusion päättymistä) plasman huippupitoisuuksien (4 tuntia) ja alimman (ennen annosta) määrittämiseksi otetaan päivinä 2–4.

Elintoiminnot (syke makuulla ja seistessä ja verenpaine, sisälämpötila ja paikallinen siedettävyys) kirjataan ennen jokaista infuusiota ja sen lopussa päivinä 2, 3 ja 4

12 kytkentä-EKG:tä tallennetaan ennen aamuannostusta päivinä 2, 3, 4 ja 5

Paastoverinäytteet otetaan hematologiaa, hyytymistä ja kliinistä kemiaa varten ennen flukonatsolin antamista päivinä 2, 5 ja 8 (72 tuntia viimeisten F901318- ja flukonatsoliannosten jälkeen).

Pistevirtsanäyte otetaan virtsaanalyysiä varten ennen flukonatsolin antamista päivinä 2, 5 ja 8 (72 tuntia viimeisten F901318- ja flukonatsoliannosten jälkeen).

Päivänä 5 otetaan farmakokineettisiä verinäytteitä F901318-arviointia varten seuraavina aikoina suhteessa annostukseen:

-5 minuuttia, 2, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 tuntia.

Päivänä 5 otetaan farmakokineettisiä verinäytteitä flukonatsolin arvioimiseksi seuraavina aikoina suhteessa annostukseen:

-5 minuuttia, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 tuntia.

Elintoiminnot ja paikallinen siedettävyys saadaan selville ennen annostelua päivänä 5 ja F901318-infuusion lopussa.

Telemetria asetetaan 1 tunti ennen F901318-annostusta päivänä 5 ja jatkuu 12 tuntia sen jälkeen. Tätä seurantaa voidaan pidentää 24 tuntiin päätutkijan harkinnan mukaan.

Päivä 8: Silmälääkärin arviointi suoritetaan. Koehenkilöt poistuvat yksiköstä lopullisten arviointien ja verinäytteiden keräämisen ja silmälääkärin arvioinnin jälkeen.

Haittatapahtumat ja samanaikaiset lääkkeet kirjataan koko ajan.

Opintokäynnin jälkeinen (käynti 4):

Päivän 8 kotiutumisen jälkeen kaikki koehenkilöt palaavat tutkimuskeskukseen päivinä 13-17 suorittamaan tutkimuksen jälkeisen seurantakäynnin.

Kokonaisverenmenetys kullakin koehenkilöllä tässä tutkimuksen osassa on noin 224 ml.