Studie av potensialet for interaksjon av flukonazol med F901318

Del 1

Behandlingsperiode (dag -1 til dag 11; besøk 2):

Forsøkspersonene vil bli innlagt på den kliniske enheten om ettermiddagen dag -1 og vil forbli på stedet inntil de 72 timer etter flukonazol- og F901318-dosestudierelaterte prosedyrene er fullført på dag 11. Inntaksprosedyrer (Dag -1) inkluderer en gjennomgang av inklusjons-/eksklusjonskriterier, vekt, vitale tegn, test for misbruk, alkohol og røyking og graviditet der det er hensiktsmessig (må være negativ), og en gjennomgang av samtidig medisinering og uønskede hendelser. Blod (hematologi, klinisk kjemi og koagulasjonsfunksjon) og urin (urinalyse) vil bli innhentet for sikkerhetsevalueringer. Frokost vil bli inntatt 30-60 minutter før dosering)

Dag 1 - 4: F901318 (2 mg/kg IV for kohort 1 og opptil 4 mg/kg IV for kohort 2) over 4 timer vil bli administrert på dag 1. Blodprøver for bestemmelse av plasmanivåer av F901318 vil bli tatt førdose og på følgende tidspunkt opptil 72 timer etter dosering:

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 timer

Blodtrykk og puls (liggende og stående) og kjernetemperatur vil bli registrert på følgende tidspunkter på dag 1:

Før dosering, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering.

Tolv avlednings-EKG vil bli registrert før dosering og 1, 4, 8, 12 og 24 timer etter dosering med F901318.

Telemetri vil bli satt opp 1 time før dosering med F901318 og vil fortsette i 12 timer deretter. Den kan forlenges til 24 timer etter etterforskerens skjønn.

Dag 4 til dag 7: Etter faste over natten fra midnatt, vil flukonazol bli administrert i en dose på 800 mg på dag 4 og 400 mg daglig på dag 5-7 om morgenen.

På dag 4 vil det bli tatt farmakokinetiske blodprøver for estimering av flukonazol på følgende tidspunkt i forhold til dosering:

-5 minutter, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 timer.

Blodprøver for bestemmelse av topp (4 timer) og bunn (førdose) plasmanivåer av flukonazol vil bli tatt på dag 5 til og med 7. Dosering på disse dagene vil være før frokosten inntas.

Vitale tegn (pulsfrekvens i liggende og stående stilling og blodtrykk og oral temperatur) vil bli registrert før dosering på dag 4 og på følgende tidspunkter deretter:

1, 4, 8, 12, 24, 48 timer

12 avlednings-EKG vil bli registrert før dosering på dag 4 og på følgende tidspunkter deretter:

24, 48 timer.

Fastende blodprøver vil bli tatt for hematologi, koagulasjon og klinisk kjemi før dosering med flukonazol på dag 4 og på følgende tidspunkt:

48 timer

En punkturinprøve vil bli tatt for urinanalyse før dosering med flukonazol på dag 4 og på følgende tidspunkt:

48 timer

Dager 8-11: Forsøkspersonene vil faste i 12 timer før dosering på dag 8. Vann vil tillates ad libitum. Blodprøver for bestemmelse av baseline plasmanivåer av flukonazol og F901318 blindprøver og sikkerhetslaboratorieanalyser (klinisk kjemi, hematologi og koagulasjonsfunksjon) vil bli tatt før dose på dag 8. F901318 (2 mg/kg IV for kohort 1 og opp til 4) mg/kg IV for kohort 2) vil bli administrert intravenøst ​​over 4 timer om morgenen. Flukonazol vil bli administrert oralt på dag 8 samtidig med starten av infusjonen. Blodprøver for bestemmelse av plasmanivåer av flukonazol vil bli tatt på følgende tidspunkter etter dosen av flukonazol:

15, 30, 45, 60, 75, 90 min, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

Blodprøver for plasmakonsentrasjoner av F901318 vil bli tatt på følgende tidspunkter etter starten av infusjonen (forutsatt en infusjonsvarighet på 4 timer).

1, 2, 3, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 38, 48, 72 timer

Blodtrykk, puls (liggende og stående) og kjernetemperatur vil bli registrert på følgende tidspunkter på dag 8:

1. 2, 4, 6, 8, 12 og 24, 48, 72 timer etter start av dosering med F901318.

   Tolv avlednings-EKG vil bli registrert 1, 4, 8, 12, 24, 48, 72 timer etter dosering med F901318.

   Telemetri vil bli påbegynt 1 time før dosering med F901318 og vil fortsette i 12 timer deretter. Denne overvåkingen kan utvides til 24 timer etter hovedetterforskerens skjønn.

   Bivirkninger og samtidige medisiner vil bli registrert underveis.

   Forsøkspersonene vil bli utskrevet etter at alle 72 timers målinger og observasjoner er fullført, så lenge de er i stand til å forlate etter etterforskerens mening.

   Etter studiebesøk: (besøk 3) Etter utskrivning på dag 11 vil alle forsøkspersoner returnere til studiesenteret på dag 16-20 for å gjennomføre et oppfølgingsbesøk etter studien.

   Totalt blodtap for hvert individ i denne delen av studien vil være ca. 202 ml.

   Del 2

   Behandlingsperiode (dag -1 til dag 8; besøk 3):

   Forsøkspersonene vil bli innlagt på den kliniske enheten om ettermiddagen dag -1 og vil forbli på stedet inntil de 72 timer etter flukonazol- og F901318-dosestudierelaterte prosedyrene er fullført på dag 8. Inntaksprosedyrer (dag -1) inkluderer en gjennomgang av inklusjons-/eksklusjonskriterier, vekt, vitale tegn, test for misbruk, alkohol og røyking og graviditet der det er hensiktsmessig (må være negativ) og en gjennomgang av samtidig medisinering og uønskede hendelser. Blod (hematologi, klinisk kjemi og koagulasjonsfunksjon) og urin (urinalyse) vil bli innhentet for sikkerhetsevalueringer. Emner vil faste fra midnatt.

   Dag 1: F901318 opp til 4 mg/kg IV over 4 timer to ganger daglig vil bli administrert fra tidspunkt 0 og flukonazol 800 mg oralt ved tidspunkt 0. En andre dose av F901318 (opptil 4 mg/kg IV over 4 timer) vil bli administrert gitt med start 12 timer etter morgendosen. Vann vil bli tillatt ad libitum. Blodprøver for bestemmelse av plasmanivåer av F901318 vil bli tatt før dose og på følgende tidspunkt:

2. 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12 (rett før andre infusjon), 16 (5 minutter før slutten av infusjonen) timer.

Farmakokinetiske blodprøver vil bli tatt for flukonazol-estimering før dose på følgende tidspunkter etter dosering:

15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 timer.

Blodtrykk og puls (liggende og stående), og oral temperatur vil bli registrert på følgende tidspunkter på dag 1:

Før dosering, 1, 2, 4, 6, 8 og 12 timer etter dosering.

Tolv avlednings-EKG vil bli registrert før dosering og 1, 4, 8 og 12 timer etter dosering.

Telemetri vil bli satt opp 1 time før dosering med F901318 og vil fortsette i 12 timer deretter. Denne overvåkingen kan utvides til 24 timer etter hovedetterforskerens skjønn.

Lokal toleranse vil bli bestemt før dosering med F901318 og ved slutten av hver infusjon.

Dag 2 til dag 8: F901318 vil bli administrert intravenøst ​​to ganger daglig (7 doser på opptil 2,5 mg/kg hver infundert over 4 timer) (dager 2 til 5).

Flukonazol vil bli administrert etter faste fra kl. 12.00 i en dose på 400 mg daglig om morgenen i 4 doser (dag 2 til 5).

Blodprøver for bestemmelse av topp (4 timer) og bunn (førdose) plasmanivåer av flukonazol og F901318 (før start av infusjon og 5 minutter før slutt på infusjon) vil bli tatt på dag 2 til og med 4.

Vitale tegn (pulsfrekvens og blodtrykk i liggende og stående stilling, kjernetemperatur og lokal toleranse) vil bli registrert før og ved slutten av hver infusjon på dag 2, 3 og 4

12 avlednings-EKG vil bli registrert før morgendosering på dag 2, 3, 4 og 5

Fastende blodprøver vil bli tatt for hematologi, koagulasjon og klinisk kjemi før dosering med flukonazol på dag 2, 5 og på dag 8 (72 timer etter siste doser av F901318 og flukonazol).

En punkturinprøve vil bli tatt for urinanalyse før dosering med flukonazol på dag 2, 5 og på dag 8 (72 timer etter siste doser av F901318 og flukonazol).

På dag 5 vil det bli tatt farmakokinetiske blodprøver for F901318 estimering på følgende tidspunkt i forhold til dosering:

-5 minutter, 2, 4, 4,25, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

På dag 5 vil det bli tatt farmakokinetiske blodprøver for flukonazol-estimering på følgende tidspunkt i forhold til dosering:

-5 minutter, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min. 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 timer.

Vitale tegn og lokal toleranse vil bli oppnådd før dosering på dag 5 og ved slutten av F901318-infusjonen.

Telemetri vil bli satt opp 1 time før dosering med F901318 på dag 5 og vil fortsette i 12 timer deretter. Denne overvåkingen kan utvides til 24 timer etter hovedetterforskerens skjønn.

Dag 8: Det vil bli utført en oftalmologisk vurdering. Forsøkspersonene vil bli utskrevet fra enheten etter innsamling av de endelige vurderingene og blodprøver og fullføring av oftalmologisk vurdering.

Bivirkninger og samtidige medisiner vil bli registrert underveis.

Etter studiebesøk (besøk 4):

Etter utskrivning på dag 8 vil alle forsøkspersoner returnere til studiesenteret på dag 13-17 for å gjennomføre et oppfølgingsbesøk etter studien.

Totalt blodtap for hvert individ i denne delen av studien vil være ca. 224 ml.