Undersøgelse af Niraparib, TSR-022, Bevacizumab og platinbaseret doublet kemoterapi i kombination med TSR-042

Inklusionskriterier:

• Patienten har histologisk eller cytologisk påvist fremskreden (ikke-operabel) eller metastatisk cancer som beskrevet nedenfor i henhold til undersøgelsesdel og sygdomstype:
• Del A: Patienter med tidligere behandlet fremskreden eller metastatisk cancer. Patienten må ikke have modtaget mere end 4 behandlingslinjer for fremskreden eller metastatisk cancer. Hormonel behandling vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje.
• Del B: Patienter med fremskreden eller metastatisk cancer, for hvilke behandling med carboplatin-paclitaxel anses for passende behandling. Patienten må ikke have modtaget mere end 1 tidligere linje med kemoterapi i metastaserende omgivelser. Hormonel behandling vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje.
• Del C: Patienter med tidligere behandlet fremskreden eller metastatisk cancer. Patienten må ikke have modtaget mere end 4 behandlingslinjer for fremskreden eller metastatisk cancer. Hormonel behandling vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje.
• Del D: Patienter, hvor carboplatin-paclitaxel og bevacizumab anses for passende behandling. Patienten må ikke have modtaget mere end 1 tidligere linje med kemoterapi i metastaserende omgivelser. Hormonel behandling vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje.
• Del E og F: Patienter, der ikke har modtaget tidligere systemisk behandling, inklusive målrettet behandling og biologiske midler, for deres fremskredne eller metastatiske (stadium ≥ IIIB eller IV) ikke-pladeepitel-NSCLC. Patienter, der har modtaget neoadjuverende eller adjuverende behandling, er kvalificerede, så længe udviklingen af ​​fremskreden eller metastatisk sygdom opstod mindst 12 måneder efter afslutning af neoadjuverende eller adjuverende behandling.
• Del G, H og I: Patienter, der ikke har modtaget tidligere systemisk behandling, inklusive målrettet behandling og biologiske midler, for deres fremskredne eller metastatiske (stadium ≥ IIIB eller IV) NSCLC. Patienter, der har modtaget neoadjuverende eller adjuverende behandling, er kvalificerede, så længe udviklingen af ​​fremskreden eller metastatisk sygdom opstod mindst 12 måneder efter afslutning af neoadjuverende eller adjuverende behandling.
• Patienten har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
• Patienten har tilstrækkelig organfunktion.
• Kvindelig patient har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandlingen, hvis den er i den fødedygtige alder, og accepterer at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke-fertil. potentiel.
• Mandlige patienter accepterer at bruge en passende præventionsmetode og ikke donere sæd fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Patienten har målbare læsioner ved RECIST v1.1.

For del A og C skal patienter ud over de generelle inklusionskriterier også opfylde følgende yderligere kriterium for at blive betragtet som kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse:

• Patienten er i stand til at tage oral medicin.
• For at patienter kan være berettiget til en hvilken som helst del af undersøgelsen med niraparib 300 mg som startdosis, er en screening af den faktiske kropsvægt ≥ 77 kg og screening af trombocyttal ≥ 150.000 u/L nødvendig.

Eksklusionskriterier: (Patienter vil ikke være berettiget til studieindgangen, hvis nogen af ​​følgende kriterier er opfyldt)

• Patienten har kendt aktive metastaser i centralnervesystemet, karcinomatøs meningitis eller begge dele.
• Patienten har en kendt yderligere malignitet, som udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 2 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
• Patienten betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Patienten har en tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller forstyrre patientens deltagelse
• Patienten er gravid eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Der er ingen tilgængelige data vedrørende tilstedeværelsen af ​​niraparib eller dets metabolitter i modermælk eller om dets virkninger på det ammede spædbarn eller mælkeproduktion. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra niraparib, bør kvindelige patienter ikke amme under behandling med niraparib og i 1 måned efter at have modtaget den sidste dosis.

• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (type 1 eller 2 antistoffer).
• Patienten har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C.
• Patienten har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år.
• Patienten har tidligere modtaget behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 inklusive ipilimumab) eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller kontrolpunkt veje.
• Patienten har tidligere gennemgået behandling med en kendt PARP-hæmmer.
• Kendt historie eller nuværende diagnose af MDS eller AML.
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for TSR-042-komponenter eller hjælpestoffer.

For del B, D, E, F, G, H og I vil patienter ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis et af følgende yderligere eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for en af ​​følgende relevante undersøgelsesbehandlinger: carboplatin, paclitaxel, pemetrexed, nab-paclitaxel eller TSR-022 komponenter eller hjælpestoffer.

Kun for del C og D vil patienter ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis følgende yderligere udelukkelseskriterium er opfyldt:

• Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikante hjerteledningsabnormiteter, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association Grade 2 eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicinering, Grad 2 eller større vaskulær sygdom og anamnese med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Patienten har en historie med tarmobstruktion, inklusive subokklusiv sygdom, relateret til den underliggende sygdom og historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominale bylder. Bevis på recto-sigmoid involvering ved bækkenundersøgelse eller tarm involvering på CT-scanning eller kliniske symptomer på tarmobstruktion.
• Patienten har proteinuri som påvist af urinprotein: kreatininforhold ≥1,0 ​​ved screening eller urinstik for proteinuri ≥2 (patienter opdaget at have ≥2 proteinuri på målepinden ved baseline bør gennemgå 24-timers urinopsamling og skal påvise <2 g protein i 24 timer for at være berettiget).
• Patienten har øget blødningsrisiko på grund af samtidige tilstande (f.eks. større skader eller operation inden for de sidste 28 dage før start af undersøgelsesbehandling, anamnese med hæmoragisk slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, subaraknoidal blødning eller klinisk signifikant blødning inden for de seneste 3 måneder ).
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for bevacizumab-komponenter eller hjælpestoffer.

Kun for del E og F vil patienter ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende yderligere eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienten er ude af stand til at afbryde aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, bortset fra en aspirindosis på ≤ 1,3 g pr. dag, i en 5-dages periode (8-dages periode for langtidsvirkende midler, såsom piroxicam.
• Patienten er ude af stand til eller uvillig til at tage folinsyre, vitamin B12-tilskud.
• Patienten har symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande (inklusive terapeutisk thoraco- eller paracentese), er berettiget.

Kun for del G, H og I vil patienter ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende yderligere eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienten har allerede eksisterende perifer neuropati, som er grad ≥ 2 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4-kriterier.

Kun for del E, F, G, H og I vil patienter ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende yderligere eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienten har interstitiel lungesygdom eller en historie med pneumonitis, som krævede orale eller intravenøse glukokortikoider for at hjælpe med behandlingen.