Studie av Niraparib, TSR-022, Bevacizumab och platinabaserad dubbelkemoterapi i kombination med TSR-042

Inklusionskriterier:

• Patienten har histologiskt eller cytologiskt bevisad avancerad (icke-opererbar) eller metastaserad cancer enligt beskrivningen nedan beroende på studiedel och sjukdomstyp:
• Del A: Patienter med tidigare behandlad avancerad eller metastaserad cancer. Patienten får inte ha fått mer än fyra behandlingslinjer för avancerad eller metastaserande cancer. Hormonell behandling kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje.
• Del B: Patienter med avancerad eller metastaserande cancer för vilka behandling med karboplatin-paklitaxel anses vara lämplig terapi. Patienten kan inte ha fått mer än 1 tidigare rad av kemoterapi i metastaserande miljö. Hormonell behandling kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje.
• Del C: Patienter med tidigare behandlad avancerad eller metastaserad cancer. Patienten får inte ha fått mer än fyra behandlingslinjer för avancerad eller metastaserande cancer. Hormonell behandling kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje.
• Del D: Patienter hos vilka karboplatin-paklitaxel och bevacizumab anses lämplig behandling. Patienten kan inte ha fått mer än 1 tidigare rad av kemoterapi i metastaserande miljö. Hormonell behandling kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje.
• Del E och F: Patienter som inte har fått tidigare systemisk terapi, inklusive målinriktad terapi och biologiska medel, för sin avancerade eller metastaserade (stadium ≥ IIIB eller IV) icke-skivamös NSCLC. Patienter som har fått neoadjuvant eller adjuvant behandling är berättigade så länge utvecklingen av avancerad eller metastaserad sjukdom inträffade minst 12 månader efter avslutad neoadjuvant eller adjuvant behandling.
• Del G, H och I: Patienter som inte har fått tidigare systemisk terapi, inklusive målinriktad terapi och biologiska medel, för sin avancerade eller metastaserade (stadium ≥ IIIB eller IV) NSCLC. Patienter som har fått neoadjuvant eller adjuvant behandling är berättigade så länge utvecklingen av avancerad eller metastaserad sjukdom inträffade minst 12 månader efter avslutad neoadjuvant eller adjuvant behandling.
• Patienten har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
• Patienten har adekvat organfunktion.
• Kvinnlig patient har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före studiebehandlingen om den är fertil och går med på att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, eller är av icke fertil ålder. potential.
• Manlig patient går med på att använda en adekvat preventivmetod och inte donera spermier från och med den första dosen av studiebehandlingen till och med 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
• Patienten har mätbara lesioner enligt RECIST v1.1.

För del A och C måste patienter, utöver de allmänna inklusionskriterierna, även uppfylla följande ytterligare kriterium för att anses vara berättigade att delta i denna studie:

• Patienten kan ta orala mediciner.
• För att patienter ska vara berättigade till någon del av studien med niraparib 300 mg som startdos krävs en screening av faktisk kroppsvikt ≥ 77 kg och screening av trombocytantal ≥ 150 000 u/L.

Uteslutningskriterier: (Patienter kommer inte att vara berättigade till studieanmälan om något av följande kriterier uppfylls)

• Patienten har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet, karcinomatös meningit eller båda.
• Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskridit eller krävde aktiv behandling under de senaste 2 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer.
• Patienten anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienten har ett tillstånd (som transfusionsberoende anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultaten eller störa patientens deltagande
• Patienten är gravid eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Obs: Det finns inga tillgängliga data om förekomsten av niraparib eller dess metaboliter i bröstmjölk, eller om dess effekter på det ammade barnet eller mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn från niraparib, bör kvinnliga patienter inte amma under behandling med niraparib och under 1 månad efter att de fått den sista dosen.

• Patienten har en känd historia av humant immunbristvirus (typ 1 eller 2 antikroppar).
• Patienten har känt aktiv hepatit B eller hepatit C.
• Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren.
• Patienten har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 inklusive ipilimumab), eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunkt vägar.
• Patienten har tidigare genomgått behandling med en känd PARP-hämmare.
• Känd historia eller aktuell diagnos av MDS eller AML.
• Patienten har en känd överkänslighet mot TSR-042-komponenter eller hjälpämnen.

För delarna B, D, E, F, G, H och I kommer patienter inte att vara berättigade till studieinträde om något av följande ytterligare uteslutningskriterium är uppfyllt:

• Patienten har en känd överkänslighet mot någon av följande relevanta studiebehandlingar: karboplatin, paklitaxel, pemetrexed, nab-paklitaxel eller TSR-022 komponenter eller hjälpämnen.

Endast för delarna C och D kommer patienter inte att vara berättigade till studieinträde om följande ytterligare uteslutningskriterium är uppfyllt:

• Patienten har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. signifikanta hjärtöverledningsstörningar, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, hjärtarytmi eller instabil angina, New York Heart Association grad 2 eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, grad 2 eller högre sjukdom och historia av cerebrovaskulär olycka [CVA]) inom 6 månader efter inskrivningen.
• Patienten har en historia av tarmobstruktion, inklusive subocklusiv sjukdom, relaterad till den underliggande sjukdomen och historia av bukfistel, gastrointestinala perforationer eller intraabdominala bölder. Bevis på rekto-sigmoid involvering genom bäckenundersökning eller tarminvolvering vid CT-skanning eller kliniska symtom på tarmobstruktion.
• Patienten har proteinuri som visas av urinprotein: kreatininkvot ≥1,0 ​​vid screening eller urinsticka för proteinuri ≥2 (patienter som upptäckts ha ≥2 proteinuri på oljestickan vid baslinjen bör genomgå 24-timmars urinuppsamling och måste visa <2 g protein i 24 timmar för att vara berättigad).
• Patienten löper ökad blödningsrisk på grund av samtidiga tillstånd (t.ex. större skador eller operation under de senaste 28 dagarna före studiebehandlingens början, historia av hemorragisk stroke, övergående ischemisk attack, subaraknoidal blödning eller kliniskt signifikant blödning under de senaste 3 månaderna ).
• Patienten har en känd överkänslighet mot bevacizumabs komponenter eller hjälpämnen.

Endast för delarna E och F kommer patienter inte att vara berättigade till studieinträde om något av följande ytterligare uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Patienten kan inte avbryta acetylsalicylsyra eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, förutom en acetylsalicylsyra ≤ 1,3 g per dag, under en 5-dagarsperiod (8-dagarsperiod för långtidsverkande medel, såsom piroxikam.
• Patienten är oförmögen eller ovillig att ta folsyra, vitamin B12-tillskott.
• Patienten har symtomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd (inklusive terapeutisk torako- eller paracentes) är berättigad.

Endast för delarna G, H och I kommer patienter inte att vara berättigade till studieinträde om något av följande ytterligare uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Patienten har redan existerande perifer neuropati som är grad ≥ 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 kriterier.

Endast för delarna E, F, G, H och I kommer patienter inte att vara berättigade till studieinträde om något av följande ytterligare uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Patienten har interstitiell lungsjukdom eller en historia av pneumonit som krävde orala eller intravenösa glukokortikoider för att underlätta behandlingen.