Studie zu Niraparib, TSR-022, Bevacizumab und platinbasierter Doubletten-Chemotherapie in Kombination mit TSR-042

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat histologisch oder zytologisch nachgewiesenen fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) oder metastasierten Krebs, wie unten je nach Studienteil und Krankheitstyp beschrieben:
• Teil A: Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs. Der Patient darf nicht mehr als 4 Behandlungslinien gegen fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs erhalten haben. Eine Hormonbehandlung wird nicht als vorherige Behandlungslinie betrachtet.
• Teil B: Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, für die eine Behandlung mit Carboplatin-Paclitaxel als geeignete Therapie angesehen wird. Der Patient darf nicht mehr als 1 vorangegangene Chemotherapie im metastasierten Setting erhalten haben. Eine Hormonbehandlung wird nicht als vorherige Behandlungslinie betrachtet.
• Teil C: Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs. Der Patient darf nicht mehr als 4 Behandlungslinien gegen fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs erhalten haben. Eine Hormonbehandlung wird nicht als vorherige Behandlungslinie betrachtet.
• Teil D: Patienten, bei denen Carboplatin-Paclitaxel und Bevacizumab als geeignete Therapie angesehen werden. Der Patient darf nicht mehr als 1 vorangegangene Chemotherapie im metastasierten Setting erhalten haben. Eine Hormonbehandlung wird nicht als vorherige Behandlungslinie betrachtet.
• Teil E und F: Patienten, die keine vorherige systemische Therapie, einschließlich zielgerichteter Therapie und biologischer Wirkstoffe, für ihren fortgeschrittenen oder metastasierten (Stadium ≥ IIIB oder IV) NSCLC ohne Plattenepithel erhalten haben. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, sind geeignet, solange die Entwicklung einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung mindestens 12 Monate nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie aufgetreten ist.
• Teil G, H und I: Patienten, die für ihren fortgeschrittenen oder metastasierten (Stadium ≥ IIIB oder IV) NSCLC keine systemische Therapie, einschließlich zielgerichteter Therapie und biologischer Wirkstoffe, erhalten haben. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, sind geeignet, solange die Entwicklung einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung mindestens 12 Monate nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie aufgetreten ist.
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion.
• Die weibliche Patientin hat innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest, wenn sie gebärfähig ist, und stimmt zu, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder ist nicht gebärfähig Potenzial.
• Der männliche Patient stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Der Patient hat messbare Läsionen nach RECIST v1.1.

Für Teil A und C müssen die Patienten zusätzlich zu den allgemeinen Einschlusskriterien auch das folgende zusätzliche Kriterium erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen:

• Der Patient kann orale Medikamente einnehmen.
• Damit Patienten für irgendeinen Teil der Studie mit Niraparib 300 mg als Anfangsdosis in Frage kommen, ist ein Screening-tatsächliches Körpergewicht von ≥ 77 kg und eine Screening-Thrombozytenzahl von ≥ 150.000 u/l erforderlich.

Ausschlusskriterien: (Patienten kommen nicht für den Studieneintritt in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist)

• Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem, karzinomatöse Meningitis oder beides.
• Der Patient hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Der Patient wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nichtmalignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft.
• Der Patient hat eine Erkrankung (wie transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie), eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten beeinträchtigen könnte
• Die Patientin ist schwanger oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Niraparib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch oder zu seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Niraparib bei gestillten Säuglingen sollten Patientinnen während der Behandlung mit Niraparib und für 1 Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.

• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (Antikörper vom Typ 1 oder 2).
• Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte.
• Der Patient hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CTLA-4 einschließlich Ipilimumab) oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten, das spezifisch auf die T-Zell-Co-Stimulation oder den Checkpoint abzielt Wege.
• Der Patient wurde zuvor mit einem bekannten PARP-Hemmer behandelt.
• Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von MDS oder AML.
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen TSR-042-Komponenten oder Hilfsstoffe.

Für die Teile B, D, E, F, G, H und I kommen Patienten nicht für die Teilnahme an der Studie infrage, wenn eines der folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der folgenden relevanten Studienbehandlungen: Carboplatin, Paclitaxel, Pemetrexed, nab-Paclitaxel oder TSR-022-Komponenten oder -Hilfsstoffe.

Nur für die Teile C und D kommen Patienten nicht für die Teilnahme an der Studie infrage, wenn das folgende zusätzliche Ausschlusskriterium erfüllt ist:

• Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. signifikante Herzleitungsstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, periphere Gefäße Grad 2 oder höher). Krankheit und Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls [CVA]) innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Darmverschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der Grunderkrankung und Vorgeschichte von Bauchfistel, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominellen Abszessen. Nachweis einer rektosigmoidalen Beteiligung durch Beckenuntersuchung oder Darmbeteiligung im CT-Scan oder klinische Symptome einer Darmobstruktion.
• Der Patient hat eine Proteinurie, nachgewiesen durch Protein im Urin: Kreatinin-Verhältnis ≥ 1,0 beim Screening oder Urinteststreifen auf Proteinurie ≥ 2 (Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2 auf Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen < 2 g Protein im Urin nachweisen 24 Stunden um berechtigt zu sein).
• Der Patient hat ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. größere Verletzungen oder Operationen innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, hämorrhagischer Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung oder klinisch signifikante Blutung innerhalb der letzten 3 Monate). ).
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Bevacizumab.

Nur für die Teile E und F sind Patienten nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn eines der folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Der Patient ist nicht in der Lage, Aspirin oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, außer einer Aspirin-Dosis von ≤ 1,3 g pro Tag, für einen Zeitraum von 5 Tagen (8-Tage-Zeitraum für lang wirkende Arzneimittel wie Piroxicam) zu unterbrechen.
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, Folsäure und Vitamin B12 als Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen.
• Patient hat symptomatischen Aszites oder Pleuraerguss. Ein Patient, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt.

Nur für die Teile G, H und I sind Patienten nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn eines der folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Der Patient hat eine vorbestehende periphere Neuropathie Grad ≥ 2 nach den Kriterien der Version 4 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Nur für die Teile E, F, G, H und I kommen Patienten nicht für die Teilnahme an der Studie in Frage, wenn eines der folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Der Patient hat eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine Pneumonitis in der Vorgeschichte, die orale oder intravenöse Glukokortikoide zur Unterstützung der Behandlung erforderte.