En undersøgelse af AG-946 hos deltagere med anæmi på grund af lavere risiko for myelodysplastiske syndromer (LR-MDS)

Inklusionskriterier:

Fase 2a

• Mindst 18 år på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke;
• Dokumenteret diagnose af myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, der opfylder det Reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R) klassifikation af lavere risiko sygdom (risikoscore: ≤3,5) og

• Ikke-transfunderet eller med lav transfusionsbyrde (LTB), baseret på transfusionshistorie fra deltagerens journal, i henhold til reviderede International Working Group (IWG) 2018-kriterier:

  • Ikke-transfunderet (NTD):
  • LTB: 3 til 7 RBC-enheder i 16-ugers perioden før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet og
• En hæmoglobin (Hb) koncentration
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2;
• Hvis du tager jernkeleringsterapi, skal jernkeleringsterapidosis have været stabil og startet ≥56 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd med partnere, der er WOCBP, skal de afholde sig fra seksuelle aktiviteter, der kan resultere i graviditet som en del af deres sædvanlige livsstil eller acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf den ene skal anses for yderst effektiv , fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til kvinder og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til mænd. Den anden form for prævention kan være en acceptabel barrieremetode;
• Skriftligt informeret samtykke fra deltageren, før der udføres undersøgelsesrelaterede procedurer og er villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.

Fase 2b

• Mindst 18 år på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke;
• Dokumenteret diagnose af MDS i henhold til WHO-klassifikation, der opfylder IPSS-R-klassificering af lavere risiko sygdom (risikoscore: ≤3,5) og

• Ikke-transfunderet, med LTB eller med høj transfusionsbyrde (HTB), baseret på transfusionshistorie fra deltagerens journal, i henhold til reviderede IWG 2018-kriterier:

  • NTD:
  • LTB: 3 til 7 RBC-enheder i 16-ugers perioden før randomisering og
  • HTB: ≥8 RBC-enheder i den 16-ugers periode før randomisering og ≥4 RBC-enheder i den 8-ugers periode før randomisering;
• En Hb-koncentration
• Op til 2 tidligere behandlinger inklusive erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) (f.eks. erythropoietin [EPO], EPO + granulocytkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]) og/eller luspatercept;
• ECOG Performance Status score på 0, 1 eller 2;
• Hvis du tager jernkeleringsterapi, skal jernkeleringsterapidosis have været stabil og startet ≥56 dage før randomisering;
• For WOCBP og mænd med partnere, der er WOCBP, skal afholde sig fra seksuelle aktiviteter, der kan resultere i graviditet som en del af deres sædvanlige livsstil eller acceptere at bruge;
• 2 former for prævention, hvoraf 1 må anses for yderst effektiv, fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til kvinder og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for Mænd. Den anden form for prævention kan være en acceptabel barrieremetode;
• Skriftligt informeret samtykke fra deltageren, før der udføres undersøgelsesrelaterede procedurer og er villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

Fase 2a

• Kendt historie med akut myeloid leukæmi (AML);
• Sekundær MDS, defineret som MDS, der vides at være opstået som følge af kemisk skade eller behandling med kemoterapi og/eller stråling for andre sygdomme;
• Før eksponering for en pyruvatkinaseaktivator, behandling administreret for højrisiko MDS (hypomethylerende midler [HMA'er], isocitratdehydrogenase [IDH]-hæmmere eller allogen eller autolog stamcelletransplantation) og/eller sygdomsmodificerende midler (f.eks. immunmodulerende lægemidler såsom lenalidomid). Hvis en deltager modtog ≤1 uges behandling med et sygdomsmodificerende middel ≥8 uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, kan de ikke udelukkes, efter investigators skøn;
• Modtager i øjeblikket behandling med luspatercept, EPO eller G-CSF. Behandling med EPO eller G-CSF skal være standset i ≥28 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet; behandling med luspatercept skal have været standset i ≥65 dage før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet;

• Anamnese med aktiv og/eller ukontrolleret hjerte- eller lungesygdom inden for 6 måneder før afgivelse af informeret samtykke, herunder men ikke begrænset til:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller klinisk signifikant dysrytmi
  • Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller ustabil hypertension; højrisiko trombose; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; dyb venøs trombose; eller lunge- eller arteriel emboli
  • Pulskorrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode på ≥470 millisekunder for kvindelige deltagere og ≥450 millisekunder for mandlige deltagere, undtagen for højre eller venstre bundt grenblok
  • Alvorlig lungefibrose som defineret ved svær hypoxi, tegn på højresidig hjertesvigt og røntgengrafisk lungefibrose >50 %
  • Alvorlig pulmonal hypertension som defineret ved alvorlige symptomer forbundet med hypoxi, højresidig hjertesvigt og oxygen indiceret;

• Anamnese med lever- og galdelidelser, som defineret ved:

  • Serumaspartataminotransferase (AST) >2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes hæmolyse og/eller hepatisk jernaflejring) og alaninaminotransferase (ALT) >2,5 × ULN (medmindre det skyldes hepatisk jernaflejring)
  • Serumbilirubin >ULN, hvis stigningen er forbundet med klinisk symptomatisk koledokolithiasis, cholecystitis, galdevejsobstruktion eller hepatocellulær sygdom;
• Renal dysfunktion, som defineret ved en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke. Hvis antimikrobiel terapi er påkrævet i screeningsperioden, bør screeningsprocedurer ikke udføres, mens antimikrobiel terapi administreres, og den sidste dosis af antimikrobiel terapi skal administreres ≥7 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operation inden for 12 uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal være fuldstændig restitueret efter enhver tidligere operation før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Anamnese med enhver malignitet, bortset fra ikke-melanomatøs hudkræft in situ, cervikal carcinom in situ eller brystcarcinom in situ. Deltagerne må ikke have aktiv sygdom eller have modtaget kræftbehandling ≤ 5 år før afgivelse af informeret samtykke;
• Positiv test for hepatitis C virus (HCV) antistof (Ab) med tegn på aktiv HCV infektion eller positiv test for hepatitis B overflade antigen (HBsAg);
• Positiv test for HIV-1 Ab eller HIV-2 Ab;
• Absolut neutrofiltal (ANC)
• Blodpladetal ≤75.000/μL (75 × 109/L) vurderet i fravær af blodpladetransfusioner inden for 28 dage før screening;
• Ikke-fastende triglyceridkoncentration >500 mg/dL;
• Modtagelse af inhibitorer af P-glycoprotein (P-gp), der ikke er blevet stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse (inden for 4 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider af forsøgsstudielægemidlet før administration af den første dosis forsøgslægemiddel eller, alt efter hvad der er længst) i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesbehandling eller -udstyr ;
• Kendt allergi over for AG-946 eller dets hjælpestoffer (kiselgjort mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat og Opadry® II Blue filmcoat [polyvinylalkohol, titaniumdioxid, makrogol/polyethylenglycol, talkum, FD&C blå #2/indigo carmine) aluminium sø/E132]);
• Gravid eller ammende;
• Enhver medicinsk, hæmatologisk, psykologisk eller adfærdsmæssig tilstand eller tidligere eller nuværende terapi, der efter investigatorens mening kan medføre en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen og/eller kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene.

Fase 2b

• Kendt historie om AML;
• Sekundær MDS, defineret som MDS, der vides at være opstået som følge af kemisk skade eller behandling med kemoterapi og/eller stråling for andre sygdomme;
• Forudgående eksponering for en pyruvatkinaseaktivator, herunder eksponering for AG-946 i fase 2a-delen af ​​denne undersøgelse, behandling administreret for højrisiko MDS (HMA'er, IDH-hæmmere eller allogen eller autolog stamcelletransplantation) og/eller sygdom- modificerende midler (f.eks. immunmodulerende lægemidler, såsom lenalidomid). Hvis en deltager modtog ≤1 uges behandling med et sygdomsmodificerende middel ≥8 uger før randomisering, kan de ikke udelukkes, efter Investigators skøn;
• Modtager i øjeblikket behandling med luspatercept, EPO eller G-CSF. Behandling med EPO eller G-CSF skal være standset i ≥28 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet; behandling med luspatercept skal have været standset i ≥65 dage før randomisering;

• Anamnese med aktiv og/eller ukontrolleret hjerte- eller lungesygdom inden for 6 måneder før afgivelse af informeret samtykke, herunder men ikke begrænset til:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller klinisk signifikant dysrytmi
  • Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller ustabil hypertension; højrisiko trombose; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; dyb venøs trombose; eller lunge- eller arteriel emboli
  • Pulskorrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode på ≥470 millisekunder for kvindelige deltagere og ≥450 millisekunder for mandlige deltagere, undtagen for højre eller venstre bundt grenblok
  • Alvorlig lungefibrose som defineret ved svær hypoxi, tegn på højresidig hjertesvigt og røntgengrafisk lungefibrose >50 %
  • Alvorlig pulmonal hypertension som defineret ved alvorlige symptomer forbundet med hypoxi, højresidig hjertesvigt og oxygen indiceret;

• Anamnese med lever- og galdelidelser, som defineret ved:

  • Serum AST >2,5 × ULN (medmindre det skyldes hæmolyse og/eller hepatisk jernaflejring) og ALT >2,5 × ULN (medmindre det skyldes hepatisk jernaflejring)
  • Serumbilirubin >ULN, hvis stigningen er forbundet med klinisk symptomatisk koledokolithiasis, cholecystitis, galdevejsobstruktion eller hepatocellulær sygdom;
• Renal dysfunktion, som defineret af en eGFR
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke. Hvis antimikrobiel terapi er påkrævet i screeningsperioden, bør screeningsprocedurer ikke udføres, mens antimikrobiel terapi administreres, og den sidste dosis af antimikrobiel terapi skal administreres ≥7 dage før randomisering;
• Større operation inden for 12 uger før randomisering. Deltagerne skal være fuldstændig restitueret fra enhver tidligere operation før randomisering;
• Anamnese med enhver malignitet, bortset fra ikke-melanomatøs hudkræft in situ, cervikal carcinom in situ eller brystcarcinom in situ. Deltagerne må ikke have aktiv sygdom eller have modtaget kræftbehandling ≤ 5 år før afgivelse af informeret samtykke;
• Positiv test for HCV Ab med tegn på aktiv HCV-infektion eller positiv test for HBsAg;
• Positiv test for HIV-1 Ab eller HIV-2 Ab;
• ANC
• Blodpladetal
• Ikke-fastende triglyceridkoncentration >500 mg/dL;
• Modtagelse af inhibitorer af P-gp, der ikke er blevet stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før randomisering;
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse (inden for 4 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider af forsøgsstudielægemidlet før randomisering eller, alt efter hvad der er længst) i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en forsøgsbehandling eller -udstyr;
• Kendt allergi over for AG-946 eller dets hjælpestoffer, herunder placebo (kiselificeret mikrokrystallinsk cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, mannitol, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat og Opadry® II Blue filmcoat [polyvinylalkohol, hypromellose, titaniumdioxid) monohydrat, makrogol/polyethylenglycol, triacetin, talkum, FD&C blue #2/indigo carmine aluminium lake/E132]);
• Gravid eller ammende;
• Enhver medicinsk, hæmatologisk, psykologisk eller adfærdsmæssig tilstand eller tidligere eller nuværende terapi, der efter investigatorens mening kan medføre en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen og/eller kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene.