Kortkursusregimer til behandling af lungetuberkulose (CRUSH-TB)

Fase 2C klinisk forsøg med nye, kort-kursus regimer til behandling af lungetuberkulose: CRUSH-TB (kombinationsregimer til afkortning af TB-behandling)

Hypoteser:

1. Tiden til sputumdyrkning negativ i flydende medier vil være kortere i 17-ugers regimen med 2 måneders bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z), (BMZ) plus rifabutin (Rb) efterfulgt af 2 måneder med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M) og Rifabutin (Rb) (2BMZRb/2 BMRb, arm 1) end i kontrolarmen.
2. Tiden til sputumdyrkning negativ i flydende medier vil være kortere i 17-ugers regimet med 2 måneders bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z); (BMZ) plus delamanid (D eller DLM) efterfulgt af 2 måneders bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M) og delamanid (D eller DLM) (2 BMZD/2 BMD, arm 2) end i kontrolarmen.

Fase: 3 Design: Åbent, randomiseret klinisk forsøg, indledningsvis i tre behandlingsgrupper, med adaptivt design, der giver mulighed for introduktion af nye regimer, når de er klinisk klar til test Befolkning: nydiagnosticeret med sputum smear positiv eller GeneXpert positiv lungetuberkulose, 12 år år eller ældre, med normalt QTcF (QTc-interval, Fridericia-beregning) på screenings-EKG.

Antal lokaliteter: 13 nationale og internationale steder, primært steder i Tuberculosis Trials Consortium Group. Undersøgelsesvarighed: Varighed pr. deltager er ca. 78 uger Beskrivelse af agent eller intervention: Efter skriftligt informeret samtykke vil deltagerne blive randomiseret 1:1:1 til at modtage BMZRb, BMZD eller HRZE (kontrolbehandling) som nedenfor

Arm 1 (undersøgelsesregime): 2 BMZRb/2 BMRb

• Otte ugers daglig behandling med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z) plus rifabutin (Rb), efterfulgt af
• Ni ugers daglig behandling med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M) og Rifabutin (Rb)

Arm 2 (undersøgelsesregime): 2 BMZD/2 BMD

• Otte ugers daglig behandling med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z) plus delamanid (D eller DLM) efterfulgt af
• Ni ugers daglig behandling med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M) og delamanid (D eller DLM)

Arm 3 (kontrolregime): 2 RHZE/4 RH

• Otte ugers daglig behandling med rifampin (R), isoniazid (H), pyrazinamid (Z) og ethambutol (E), (RHZE) efterfulgt af
• Atten ugers daglig behandling med rifampin og isoniazid (RH)

Mål

Primære mål:

1. For at sammenligne effektiviteten af ​​17-ugers regime 8 uger med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z), (BMZ) plus rifabutin (Rb) efterfulgt af 9 ugers bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M) og rifabutin (Rb) (2 BMZRb/2 BMRb) eksperimentelt regime til effektiviteten af ​​standardbehandling ved at bruge det mellemliggende endepunkt for tid til dyrkning negativt i flydende medier.
2. For at sammenligne effektiviteten af ​​17-ugers regime 8 uger med bedaquilin (B eller BDQ), moxifloxacin (M), pyrazinamid (Z), (BMZ) plus delamanid (D eller DLM) efterfulgt af 9 ugers bedaquilin (B eller BDQ) , moxifloxacin (M) og delamanid (D eller DLM) (2 BMZD/2 BMD) eksperimentelt regime til effektiviteten af ​​standardbehandling, ved at bruge det mellemliggende endepunkt for tid til dyrkning negativt i flydende medier.

Sekundære mål:

1. At sammenligne andelen af ​​deltagere med en grad 3 eller højere bivirkning i hver forsøgsarm med kontrolarmen
2. At beskrive andelen af ​​deltagere, der oplever mangel på vedvarende helbredelse under behandling eller opfølgning i op til 52 uger i hver forsøgsarm sammenlignet med kontrol, og komme med forudsigelser om, hvordan disse regimer vil fungere i fremtidige fase III-forsøg.
3. At sammenligne effektiviteten af ​​hvert forsøgsregime med effektiviteten af ​​standardbehandling ved at bruge det mellemliggende endepunkt for tid til dyrkning negativt i faste medier
4. At sammenligne andelen af ​​deltagere i hver arm, der konverterer flydende og faste sputumkulturer til negative med (a) 8 ugers behandling og (b) 12 ugers behandling
5. For at beskrive hastigheden af ​​seponering af lægemiddel af alle årsager i hver arm
6. For at sammenligne tid til sputumkultur positivitetskurver gennem 17 uger i Mycobacterial Growth Indicator Tube (Bactec MGIT960) på tværs af arme
7. At beskrive andelen af ​​deltagere, der oplever mangel på vedvarende helbredelse under behandling eller opfølgning i op til 78 uger i hver forsøgsarm sammenlignet med kontrol og komme med forudsigelser om, hvordan disse regimer vil fungere i fremtidige fase III-forsøg.
8. At beskrive populationens PK af bedaquilin og dets M2-metabolit, med eller uden rifabutin samtidig administration (PK#1)
9. At udføre farmakokinetiske/farmakodynamiske undersøgelser af testlægemidlerne for at bestemme sammenhænge mellem farmakokinetiske parametre (AUC, Cmax) og resultatmål (tid til dyrkningsnegativitet eller ændringshastighed i TTP) ved hjælp af ikke-lineære blandede effektmodeller, justering for nøglekovariater, der evt. påvirke resultater (f.eks. ledsagende lægemidler, HIV-status, kavitarsygdom) (PK#2)

Primære endepunkter:

1. Tid til sputumkultur negativ i flydende medier

Sekundære endepunkter:

1. Andel af deltagere med en grad 3 eller højere uønsket hændelse i løbet af 26 uger fra randomisering
2. Manglende vedvarende helbredelse under behandling eller opfølgning i 52 uger
3. Tid til at sputumkultur negativt i faste medier
4. Andel af deltagere med sputumkultur negativ efter 8 uger og efter 12 uger (faste og flydende medier).
5. Seponering af lægemiddel af alle årsager
6. Ændringshastigheden i tid til sputumkulturpositivitet (TTP) gennem 17 uger i Mycobacterial Growth Indicator Tube (Bactec MGIT960)
7. Manglende vedvarende helbredelse under behandling eller opfølgning i 78 uger
8. Populationsfarmakokinetik (PK) af bedaquilin, med eller uden rifabutin Farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) sammenhæng mellem testlægemidlets farmakokinetiske parametre og mikrobiologiske resultater