Verringerung des Risikos einer medikamenteninduzierten Verlängerung des QT-Intervalls bei Frauen

Torsades de Pointes (TdP) ist eine katastrophale Arrhythmie, die mit einer Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls einhergeht und durch > 150 häufig verschriebene Medikamente induziert werden kann. Das TdP-Risiko ist bei Frauen höher und wird durch das Verhältnis von Serumprogesteron und Estradiol moduliert; Je höher das Verhältnis von Serumprogesteron und Progesteron:Östradiol, desto geringer das Risiko und umgekehrt. Das TdP-Risiko steigt mit dem Alter, wahrscheinlich aufgrund abnehmender postmenopausaler Progesteronkonzentrationen. Methoden zur Verringerung des TdP-Risikos bei postmenopausalen Frauen, die eine Therapie mit QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln benötigen, wurden nicht entwickelt. Darüber hinaus sind die unterschiedlichen Wirkungen von Progesteron auf die arzneimittelinduzierte Verlängerung der frühen vs. späten ventrikulären Repolarisation beim Menschen unbekannt. Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass orales Progesteron die Verlängerung des QTc-Intervalls bei jungen Frauen während der Menstruationsphase abschwächt, wenn die Serumöstradiolkonzentrationen niedrig sind. Ob orales Progesteron jedoch wirksam bleibt, um die arzneimittelinduzierte Verlängerung des QTc-Intervalls während Menstruationszyklusphasen mit höheren Östradiolkonzentrationen im Serum abzuschwächen, ist nicht bekannt. Die Wirksamkeit von oralem Progesteron zur Abschwächung der arzneimittelinduzierten Verlängerung des QTc-Intervalls bei postmenopausalen Frauen ist ebenfalls nicht bekannt. Spezifisches Ziel 1: Bestimmung der Wirksamkeit von oralem Progesteron als vorbeugende Methode zur Verringerung der arzneimittelinduzierten Verlängerung des QTc-Intervalls bei postmenopausalen Frauen. Spezifisches Ziel 2: Bestimmung des Einflusses von oralem Progesteron auf die arzneimittelinduzierte Verlängerung der frühen versus späten ventrikulären Repolarisation bei postmenopausalen Frauen. Spezifisches Ziel 3: Bestimmung der Wirksamkeit von oralem Progesteron zur Verringerung der arzneimittelinduzierten Verlängerung des QTc-Intervalls bei prämenopausalen Frauen während der Ovulationsphase des Menstruationszyklus, wenn die Serumöstradiolkonzentrationen hoch sind. Spezifisches Ziel 4: Spezifisches Ziel 4: Bestimmung des Einflusses von oralem Progesteron auf die arzneimittelinduzierte Verlängerung der frühen versus späten ventrikulären Repolarisation bei prämenopausalen Frauen während der Ovulationsphase des Menstruationszyklus, wenn die Serumöstradiolkonzentrationen hoch sind.

Gleichzeitig werden prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studien mit zweifachem Design durchgeführt bei a) postmenopausalen Frauen > 50 Jahre (n=20) und b) prämenopausalen Frauen im Alter von 21-40 Jahren (n =20), die während der Ovulationsphase des Menstruationszyklus untersucht werden. Die Reaktion auf das QTc-Intervall auf niedrig dosiertes Ibutilid wird bewertet. Die Probanden erhalten in randomisierter Reihenfolge (mit einer mindestens zweiwöchigen Auswaschphase) orales Progesteron 400 mg oder Placebo einmal täglich für 7 Tage. Am Morgen nach der 7. Dosis werden die Probanden im Indiana Clinical Research Center vorgestellt, um eine Dosis des QT-Intervall-verlängernden Arzneimittels Ibutilid 0,003 mg/kg zu erhalten, wonach EKGs und Blut zur Bestimmung der Ibutilidkonzentrationen im Serum seriell erhalten werden 8 Stunden. Primäre Ergebnisparameter: 1) Fridericia (QTFrid) und Framingham (QTFram) korrigierte QT-Intervalle zu Studienbeginn (vor Ibutilid), 2) Maximale QTFrid- und QTFram-Intervalle nach Ibutilid, 3) Maximale prozentuale Veränderung der QTFrid- und QTFram-Intervalle nach Ibutilid, 4 ) Bereich unter den QTFrid- und QTFram-Intervallzeitkurven von 0–1 und 0–8 Stunden. Sekundäre Ergebnisparameter: 1) J-Tpeak-Intervall, 2) Tpeak-Tend-Intervall und 5) Auftreten von Progesteron- und Ibutilid-Nebenwirkungen. Diese Studien werden orales Progesteron als sichere und wirksame Methode zur Abschwächung der arzneimittelinduzierten Verlängerung des QTc-Intervalls bei postmenopausalen Frauen etablieren.