Wirksamkeit von Pentoxifyllin bei schnell fortschreitender Glomerulonephritis

Kortikosteroide und zytotoxische Wirkstoffe wie Cyclophosphamid bleiben die am häufigsten verwendeten Behandlungsschemata bei sichelförmiger Glomerulonephritis. Ihre Anwendung wird jedoch oft durch Nebenwirkungen eingeschränkt, insbesondere durch lebensbedrohliche opportunistische Infektionen aufgrund einer generalisierten Immunsuppression. In den letzten zehn Jahren wurde gezeigt, dass eine Reihe neuer experimenteller Therapeutika die Schwere der experimentellen halbmondförmigen Glomerulonephritis lindern. Leider steht derzeit keine dieser Maßnahmen für den klinischen Einsatz zur Verfügung. Andere potenzielle Wirkstoffe wie Mycophenolat, Cyclosporin und Tacrolimus sind zwar klinisch verfügbar, haben aber ähnliche Nebenwirkungen wie Kortikosteroid- und Cyclophosphamid-basierte Therapien. PTX ist ein Methylxanthin-Phosphodiesterase-Hemmer, der weithin zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen und zerebrovaskulären Erkrankungen eingesetzt wird. Zusätzlich zu seiner wohlbekannten hämorheologischen Aktivität deuten zunehmende Beweise darauf hin, dass PTX auch starke entzündungshemmende und/oder immunregulatorische Aktivitäten besitzt. Beispielsweise hat PTX seine Wirksamkeit in verschiedenen Tiermodellen von Nierenerkrankungen gezeigt, an denen Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, Monozyten-Chemoattractant-Protein (MCP)-1 oder interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 beteiligt sind. Darüber hinaus haben klinische Studien bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und membranöser Glomerulonephritis gezeigt, dass PTX das endogene TNF-alpha senken und die Proteinurie abschwächen kann. Diese Daten weisen auf die Möglichkeit hin, dass PTX aufgrund seiner Fähigkeit, Entzündungsmediatoren entgegenzuwirken, als entzündungshemmendes Mittel vielversprechend sein könnte. In Übereinstimmung mit dieser Idee haben wir diese potenzielle Nützlichkeit von PTX in einem Rattenmodell einer beschleunigten Anti-GBM-Glomerulonephritis demonstriert. Vor kurzem haben wir berichtet, dass PTX in der Lage ist, Proteinurie über die renale MCP-1-Produktion bei subnephrotischen primären glomerulären Erkrankungen zu hemmen. In dieser Studie wollen wir den potenziellen Nutzen einer Kombination aus PTX und konventionellen immunsuppressiven Therapien im Vergleich zu einer konventionellen immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit schnell fortschreitender Glomerulonephritis untersuchen.

Diese Studie ist eine randomisierte, offene, vergleichende Studie. Gruppe A wird dreimonatlich mit Methylprednisolon (15 mg/kg/Tag oder maximal 1 g/Tag von Tag 1 bis 3) intravenös pulsiert, gefolgt von oralem Prednisolon 0,5–1,0 mg/kg/Tag (vom 4. bis 30. Tag). Gruppe B wird mit dem gleichen Kortikosteroid-Schema plus intravenösem PTX (0,33–0,66 mg/kg/h von Tag 1 bis 7), gefolgt von oralem PTX 400–800 mg/Tag (von Tag 8–90) behandelt. Die Dosis von intravenösem PTX wird anhand der geschätzten GFR bei Patienten bestimmt, deren GFRs 30-59 ml/min/1,73 betragen m2 wird 0,66 mg/kg/h gegeben, und diejenigen unter 30 ml/min/1,73 m2 erhält 0,33 mg/kg/h. Die orale PTX-Dosis wird auch durch die geschätzte GFR bestimmt. Patienten, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsraten (GFRs) zwischen 30-59 ml/min/1,73 liegen m2 werden 800 mg/Tag verabreicht und diejenigen unter 30 ml/min/1,73 m2 wird 400 mg/Tag gegeben. Wenn die Patienten orale Medikamente nicht vertragen, können entweder PTX oder Kortikosteroide intravenös verabreicht werden, bis die Patienten die orale Einnahme wieder aufnehmen können. Serum- und einfach entleerte Urinproben werden im Krankenhaus vor Beginn der Therapie (Tag 0) und an den Tagen 8, 15, 30 und 90 nach Beginn der Therapie gesammelt. Die Nierenfunktion wird nach Cockcroft-Gault und der vereinfachten Formel „Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ berechnet. Alle biochemischen und immunologischen Analysen werden von der Abteilung für Labormedizin des National Taiwan University Hospital durchgeführt. Serum- und Urinproben werden mit handelsüblichen ELISA-Kits auf Entzündungsmediatoren untersucht.