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Akute Regulierung der intestinalen und hepatischen Lipoproteinproduktion durch Glucagon (Glucagon)

30. November 2015 aktualisiert von: Gary Lewis, University Health Network, Toronto
Insulinresistente Zustände sind durch eine Überproduktion von hepatischen Lipoprotein (VLDL)-Partikeln gekennzeichnet. Es ist bekannt, dass zahlreiche hormonelle und ernährungsbedingte Faktoren die Produktion von Lipoproteinpartikeln in der Leber beeinflussen, darunter Insulin und freie Fettsäuren (FFA). Im Gegensatz zur Leber wird der Darm in Bezug auf die Lipoproteinproduktion traditionell als „passives“ Organ angesehen, wobei die Produktion von intestinalen Lipoproteinpartikeln hauptsächlich von der aufgenommenen und absorbierten Fettmenge bestimmt wird. Glucagon spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Kohlenhydrat- und Fettsäurestoffwechsels und es wurde kürzlich erstmals gezeigt, dass es die hepatische Lipoproteinproduktion bei Mäusen reguliert. Unsere Studie wird die erste sein, die die Wirkung von Glucagon auf die Lipoproteinproduktion in der Leber und im Darm beim Menschen untersucht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Mögliche Rolle von Glucagon bei der intestinalen und hepatischen Lipoproteinproduktion. Obwohl bekannt ist, dass Glucagon, das Haupthormon, das der Insulinwirkung entgegenwirkt, weitreichende Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel (Anregung der Glukoseproduktion in der Leber) und den Fettsäurestoffwechsel (Anregung der b-Oxidation und Ketogenese in der Leber) hat, spielt es möglicherweise eine Rolle bei der Regulierung des Lipoproteinstoffwechsels wurde weitgehend übersehen und der Mechanismus, durch den Glucagon den hepatischen Lipidstoffwechsel beim Menschen moduliert, wurde bisher nicht untersucht. Longuet et al. zeigten kürzlich, dass die Signalübertragung des Glucagonrezeptors (Gcgr) für die Kontrolle der Leberlipidhomöostase bei Mäusen wesentlich ist (44). Sie zeigten, dass Gcgr-/--Mäuse im Vergleich zu Wurfgeschwister-Kontrollen höhere Plasma-TG-Spiegel und eine erhöhte hepatische TG-Produktion aufweisen. Umgekehrt verringerte die Verabreichung von Glucagon an Wildtyp-Mäuse die Leberlipidproduktion und die Plasma-TGs. Eine Kombination aus Microarray- und RealTime-PCR-Analysen zeigte, dass eine Fastenperiode die Expression von Genen, die die Fettsäure-b-Oxidation regulieren, bei +/+-Mäusen erhöhte, nicht jedoch bei Gcgr-/--Mäusen. Darüber hinaus ahmte die exogene Glucagon-Verabreichung die erhöhte Expression von Enzymen nach, die an der b-Oxidation während des Fastens bei +/+-Mäusen beteiligt sind. Enzyme, die an der Fettsäuresynthese beteiligt sind, wurden nicht durch exogenes Glucagon reguliert. Gcgr-/--Mäuse waren viel anfälliger für die Ansammlung von Lipiden in der Leber, die bekanntermaßen mit der Entwicklung einer nichtalkoholischen Steatohepatitis verbunden ist. Bisher wurde die Glucagon-Regulierung der intestinalen Lipoproteinproduktion weder bei Tieren noch beim Menschen untersucht.

Es gibt überzeugende Beweise aus Mausstudien, dass Glucagon eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Lipoproteinproduktion in der Leber spielt und möglicherweise auch eine Rolle bei der Bildung und Sekretion von Lipoproteinen im Darm spielt. Unsere Studie wird die erste sein, die die Rolle von Glucagon bei der Leber- und Darm-Lipoproteinproduktion beim Menschen untersucht. Da die Hemmung der Glucagonrezeptoraktivität derzeit als therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Typ-2-Diabetes untersucht wird, wird unsere Studie wichtige Informationen über mögliche Auswirkungen dieses therapeutischen Ansatzes auf die Kontrolle der Lipidhomöostase und die allgemeine Stoffwechselgesundheit liefern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto,, Ontario, Kanada, M5G 2C4
        • University Health Network, Toronto General Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 40 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren
  2. Body-Mass-Index 20 kg/m2 bis 25 kg/m2
  3. Hämoglobin über 130 g/L.
  4. Normale Glukosetoleranz als Reaktion auf eine 2-stündige OGTT von 75 g

Ausschlusskriterien:

  1. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Hepatitis/Lebererkrankungen, die innerhalb der letzten zwei Jahre aktiv war.
  2. Jede signifikante aktive (in den letzten 12 Monaten) Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, der Lunge, des neurologischen Systems, der Nieren (Cr > 1,5 mg/dl), des Urogenitalsystems oder des hämatologischen Systems oder schwere unkontrollierte oder unbehandelte Hypertonie (sitzender diastolischer Blutdruck > 100 oder systolischer Blutdruck). > 180) oder proliferative Retinopathie
  3. Nüchternblutzucker > 6,0 mmol/l oder bekannter Diabetes.
  4. Jegliche Vorgeschichte eines MI oder einer klinisch bedeutsamen, aktiven kardiovaskulären Vorgeschichte, einschließlich einer Vorgeschichte von Arrhythmien oder Leitungsverzögerungen im EKG, instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
  5. Alle Laborwerte: AST > 2x ULN; ALT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
  6. Aktuelle Abhängigkeit von Alkohol oder Missbrauchssubstanzen, wie vom Ermittler festgestellt.
  7. Geistige Unfähigkeit, Unwilligkeit oder Sprachbarriere verhindern ein angemessenes Verständnis oder eine angemessene Zusammenarbeit
  8. Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente zum Zeitpunkt der Studie
  9. Drei Monate vor und drei Monate nach den Studieneingriffen Blut gespendet
  10. Bei allen weiblichen Probanden wird 1 bis 3 Tage vor jeder Studie ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Wer positiv auf eine Schwangerschaft getestet wurde, wird ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Diagnose
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Single

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: hoher Glucagongehalt
Damit eine der beiden Studien in zufälliger Reihenfolge durchgeführt wird, erhält der Proband eine Glucagon-Infusion in einer Dosis, die nachweislich hohe physiologische Plasmaspiegel erreicht. Das intravenöse Glucagon wird mit einer Geschwindigkeit von 3 ng/kg/min verabreicht.
Arzneimittel: Glucagon
Glucagon 3ng/kg/min
Andere Namen:
  • Glucagon 0,65 ng/kg/min
Experimental: niedriger Glucagonspiegel
Damit eine der beiden Studien in zufälliger Reihenfolge durchgeführt wird, erhält der Proband eine Glucagon-Infusion mit einer niedrigen Rate, die darauf ausgelegt ist, die basale Glucagon-Plasmakonzentration nachzuahmen. Das intravenöse Glucagon wird mit einer Geschwindigkeit von 0,65 ng/kg/min verabreicht.
Arzneimittel: Glucagon
Glucagon 3ng/kg/min
Andere Namen:
  • Glucagon 0,65 ng/kg/min

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Produktionsrate von triglyceridreichem Lipoprotein
Zeitfenster: 0-10 Stunden
0-10 Stunden

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Ermittler

  • Hauptermittler: gary F Lewis, MD, University Health Network, Toronto General Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Juni 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. Juni 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. Juli 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

2. Dezember 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. November 2015

Zuletzt verifiziert

1. September 2007

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 07-0394-A

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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