Eine Studie zur Untersuchung der Kombination von Chemotherapie, Trastuzumab und RAD001 bei HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Weiblich ≥ 18 bis 65 Jahre
• Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom der Brust im Stadium I, II oder III
• Kandidat für eine adjuvante Chemotherapie und Trastuzumab (Tumorgröße > 1 cm, T2, T3, T4 und/oder klinisches N1 oder N2)
• HER-2-positiver Brustkrebs (IHC 3+ oder FISH-Verhältnis von > 2,0)
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Keine vorherige Chemotherapie oder gezielte HER-2-Therapie bei Brustkrebs
• Nicht schwanger oder stillend oder Erwachsener im fortpflanzungsfähigen Alter, der wirksame Verhütungsmethoden anwendet. Wenn Barriere-Verhütungsmittel verwendet werden, müssen diese von beiden Geschlechtern während der gesamten Studie fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen
• Ausreichende Knochenmarksfunktion: ANC > 1500/mm3, Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 und Hämoglobin > 11 g/dl
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin von < 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min
• Ausreichende Leberfunktion: Transaminase < 2 x Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl.
• INR ≤2,0 und PTT 1,5 x die Obergrenze des institutionellen Normalbereichs. Orale Antikoagulanzien, z. B. Warfarin, sind CYP2C9-Substrate und daher ist keine Wechselwirkung mit RAD001 zu erwarten. Eine Antikoagulation mit Coumadin ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤2,0 beträgt und > 2 Wochen stabil ist. Eine Antikoagulation mit NMH ist erlaubt.
• Muss eine Einverständniserklärung unterzeichnen
• Vorbehandlungslaborwerte für CBC und CMP wurden innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung und andere Basisstudien innerhalb von 30 Tagen ermittelt.
• Innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung wird eine Basis-Mammographie, ein Knochenscan, eine CT-Brust- und Bauchuntersuchung durchgeführt.
• Ausreichende Herzfunktion (Herzauswurffraktion ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan).
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige gezielte HER-2-Therapie bei Brustkrebs
• Metastatische Krankheit
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die parenterale Antibiotika erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zur Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, vorherige chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche gastrointestinale Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (Ausnahme: Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen)
• Nierenfunktion gemessen anhand der Kreatinin-Clearance <30 ml/min (Verhältnis zur Norm <0,1)
• Schwanger
• Entzündlicher Brustkrebs

• Aktive Herzerkrankung, definiert als:

  • Vorgeschichte unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris
  • Vorgeschichte von Arrhythmien, die Medikamente erfordern oder klinisch bedeutsam sind, mit Ausnahme von asymptomatischem Vorhofflimmern, das eine Antikoagulation erfordert
  • Myokardinfarkt < 6 Monate nach Studieneintritt
  • Unkontrollierte oder symptomatische Herzinsuffizienz
  • Jede andere Herzerkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dieses Protokoll für den Patienten unverhältnismäßig gefährlich machen würde

• Vorgeschichte einer anderen primären Krebserkrankung, mit Ausnahme von:

  • kurativ resezierter nichtmelanomatöser Hautkrebs
  • kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ
  • Anderer primärer solider Tumor, der kurativ reseziert und behandelt wurde, ohne dass eine aktive Erkrankung bekannt war und in den letzten 3 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde.
• Lebenserwartung < 2 Monate
• Sie erhalten eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Sollte innerhalb einer Woche nach Studienbeginn oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten
• Schwerwiegend beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, der 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder eine O2-Sättigung von 88 % oder weniger in Ruhe in der Raumluft beträgt
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
• Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Aktive, blutende Diathese
• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) erhalten haben.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen RAD001 (Everolimus) oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe
• Aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion
• > 65 Jahre alt