Un estudio para analizar la combinación de quimioterapia, trastuzumab y RAD001 en el cáncer de mama HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• Mujer ≥ 18 a 65 años de edad
• Adenocarcinoma de mama en estadio I, II o III comprobado histológicamente
• Candidato a quimioterapia adyuvante y Trastuzumab (Tamaño tumoral > 1 cm, T2, T3, T4 y/o clínico N1 o N2)
• Cáncer de mama HER-2 positivo (IHC 3+ o relación FISH > 2,0)
• ECOG Estado de rendimiento 0-2
• Sin quimioterapia previa o terapia dirigida contra HER-2 para el cáncer de mama
• No está embarazada ni amamantando ni es adulta en edad reproductiva y utiliza métodos anticonceptivos efectivos. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días antes de la administración de RAD001
• Función adecuada de la médula ósea: RAN > 1500/mm3, recuento de plaquetas > 100 000/mm3 y hemoglobina > 11 g/dL
• Función renal adecuada: creatinina sérica < 1,5 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
• Función hepática adecuada: transaminasas < 2 x límite superior de la normalidad y bilirrubina total < 1,5 mg/dL.
• INR ≤2.0 y PTT 1.5 X el límite superior del rango normal de la institución. Los anticoagulantes orales, por ejemplo, la warfarina, son sustratos de CYP2C9 y, como tales, no se espera interacción con RAD001. Se permite la anticoagulación con Coumadin si el INR objetivo es ≤2,0 y estable durante > 2 semanas. Se permite la anticoagulación con HBPM.
• Debe firmar consentimiento informado
• Valores de laboratorio de pretratamiento para CBC y CMP realizados dentro de los 14 días posteriores al registro y otros estudios de referencia dentro de los 30 días.
• Se realizará una mamografía inicial, gammagrafía ósea, tomografía computarizada de tórax y abdomen dentro de los 60 días posteriores al registro.
• Función cardíaca adecuada (fracción de eyección cardíaca ≥ 50% medida por ecocardiograma o exploración MUGA).
• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.

Criterio de exclusión:

• Terapia dirigida previa de HER-2 para el cáncer de mama
• Enfermedad metástica
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad del tracto GI que resulte en incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad inflamatoria GI no controlada, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos)
• Función renal medida por el aclaramiento de creatinina <30 ml/min (relación con la norma <0,1)
• Embarazada
• Cáncer de mama inflamatorio

• Enfermedad cardiaca activa, definida como:

  • Antecedentes de angina no controlada o sintomática
  • Historial de arritmias que requieran medicamentos, o clínicamente significativas, con excepción de fibrilación auricular asintomática que requiera anticoagulación
  • Infarto de miocardio < 6 meses desde el ingreso al estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o sintomática
  • Cualquier otra afección cardíaca que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.

• Antecedentes de otro cáncer primario, con la excepción de:

  • cáncer de piel no melanoma resecado curativamente
  • carcinoma de cuello uterino tratado curativamente in situ
  • otro tumor sólido primario resecado curativamente, tratado sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años.
• Esperanza de vida de < 2 meses
• Recibir tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• No debe recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del ingreso al estudio o durante el período de estudio
• Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
• Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH
• Diátesis hemorrágica activa
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus).
• Hipersensibilidad conocida a RAD001 (Everolimus) u otras rapamicinas (Sirolimus, Temsirolimus) o a sus excipientes
• Infección activa por hepatitis B o C
• > 65 años de edad