Eine offene Studie zur Untersuchung der Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit und Partikelgröße auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem GSK2118436 bei Patienten mit BRAF-mutationspositivem Tumor

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind;
• In der Lage, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, einschließlich der Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen;
• Körpergewicht >/= bis 45 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) >/= bis 19 kg/m2 und kleiner oder gleich 35 kg/m2 (einschließlich);
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten;
• BRAF-mutationspositiver Tumor, bestimmt durch entsprechende Gentests;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 zum Zeitpunkt des Übergangs zu dieser Studie. HINWEIS: Probanden mit einem ECOG-Leistungsstatus von </= bis 2 können mit Genehmigung des medizinischen Monitors GlaxoSmithKline (GSK) teilnahmeberechtigt sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen;
• Muss über eine ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Werten verfügen:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= bis 1,2 x 10^9/L
• Hämoglobin >/= bis 9 g/dl
• Blutplättchen >/= bis 100 x 10^9/L
• Serumbilirubin </= bis zum 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) </= bis 2,5 x ULN; <5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind (mit Genehmigung des medizinischen GSK-Monitors)
• Serumkreatinin </= bis ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >/= 60 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < /= bis 1,3 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >/= der institutionellen Untergrenze des Normalwerts laut Echokardiogramm

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten innerhalb der letzten drei Wochen derzeit eine Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, umfangreiche Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie); Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten zwei Wochen; oder Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von GSK2118436;
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Studie;
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft sieben Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation;
• Derzeitiger Einsatz von therapeutischem Warfarin (Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind zulässig);
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie;
• Jede größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen;
• Ungelöste Toxizität größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie;
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), der die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt. Wenn geklärt werden muss, ob eine Erkrankung die Aufnahme von Medikamenten erheblich beeinträchtigt, wenden Sie sich an den medizinischen Monitor von GSK, um die Erlaubnis zur Aufnahme des Probanden einzuholen.
• Eine Vorgeschichte bekannter Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit Labornachweisen einer HBV-Freiheit können mit Genehmigung des medizinischen GSK-Monitors aufgenommen werden);
• Vorliegen einer anderen invasiven Malignität als einer der unter Einschlusskriterium Nr. 5 abgedeckten Malignitäten; Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die endgültig behandelt wurden, können mit Genehmigung des medizinischen GSK-Monitors aufgenommen werden;
• Personen mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen entweder:

Symptomatisch behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach der lokalen Therapie klinisch und radiologisch nicht stabil, oder asymptomatisch und unbehandelt, aber > 1 cm in der längsten Dimension. Patienten mit kleinen (≤ 1 cm in der längsten Dimension), asymptomatischen Hirnmetastasen, die dies tun Patienten, die keine sofortige lokale Therapie benötigen, können mit Zustimmung des GSK-Medizinmonitors angemeldet werden. Probanden, die seit mehr als einem Monat eine stabile Dosis Kortikosteroide einnehmen oder seit mindestens zwei Wochen keine Kortikosteroide mehr einnehmen, können mit Genehmigung des medizinischen GSK-Monitors eingeschrieben werden. Die Probanden müssen außerdem für mehr als vier Wochen auf enzyminduzierende Antikonvulsiva verzichten;

• Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis;
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening;
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >/= auf 480 ms;
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA); abnormale Herzklappenmorphologie, dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit minimalen Anomalien [z. B. leichte Regurgitation/Stenose] können mit Genehmigung des medizinischen Monitors von GSK in die Studie aufgenommen werden); oder Vorgeschichte bekannter Herzrhythmusstörungen (außer Sinusarrhythmien) innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen verwandt sind (Hinweis: Bisher sind keine Arzneimittel bekannt, die chemisch mit GSK2118436 verwandt sind und von der Food and Drug Administration zugelassen sind);
• Unkontrollierte medizinische Zustände (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten;
• Personen mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel;
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, fünf Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist);
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde;
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) beim Screening oder vor der Dosierung;
• Stillende Frauen, die aktiv stillen;
• Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig;