Pilotstudie van Cetuximab en de Hedgehog-remmer IPI-926 bij recidiverende hoofd-halskanker

Inclusiecriteria:

• histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (HNSCC) die niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie.
• De tumor moet vatbaar zijn voor sequentiële biopsieën en patiënten moeten bereid zijn om drie sequentiële tumorbiopten te ondergaan.
• bewijs van progressie na eerstelijns chemotherapie voor lokaal gevorderde of recidiverende ziekte. Er moet een periode van ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de laatste toediening van eerdere therapie en de start van de huidige onderzoeksgeneesmiddelen.
• Cetuximab is geïndiceerd. Voorafgaande therapie met cetuximab (vooral in de primaire setting) is echter toegestaan.
• Aanwezigheid van meetbaar doel op een CT-scan beschikbaar voor externe beoordeling, met ten minste één diameter >/= 2 cm (>/= 1 cm als spiraal CT-scan wordt gebruikt voor beoordeling en follow-up).
• Leeftijd >/= 18 jaar.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60%, zie bijlage A).
• Levensverwachting langer dan 12 weken.
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• leukocyten >3.000/μl
• absoluut aantal neutrofielen >1.500/μl
• bloedplaatjes >100.000/μl
• totaal bilirubine <1,5x Bovengrens normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST)/Alanineaminotransferase (ALT) <2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• creatinine <1,5x ULN OF
• creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatinine boven ULN.
• Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP), alle seksueel actieve mannelijke patiënten en alle partners van patiënten moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemethoden te gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als minder dan 1 jaar na de menopauze) moeten een negatieve serum- of urine-β-humaan choriongonadotrofine (βhCG)-zwangerschapstest ondergaan; en mannen en vrouwen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen een effectieve methode toe te passen om zwangerschap te voorkomen tijdens het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan cetuximab of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IPI-926.
• Patiënten die rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital gebruiken, zijn uitgesloten van deze studie.
• Ongecontroleerde ziekte, waaronder hypertensie, aanhoudende of actieve infectie, bloedingsdiathese, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Basislijn Fridericia's formule (QTcF) >450 msec bij mannen of >470 msec bij vrouwen.
• Gelijktijdige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het het gecorrigeerde QT-interval (QTc) verlengt

• Patiënten die een veneuze trombo-embolische gebeurtenis hebben doorgemaakt (bijv. longembolie of diepe veneuze trombose) waarvoor antistolling nodig is en die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

  • Gebruik een stabiele dosis anticoagulantia gedurende <1 maand
  • De afgelopen maand een graad 2, 3 of 4 bloeding heeft gehad
  • Er zijn aanhoudende symptomen van hun veneuze trombo-embolische gebeurtenis Patiënten die een veneuze trombo-embolische gebeurtenis hebben gehad maar niet aan een van de bovenstaande drie criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname.
• Geschiedenis van een aanval in de afgelopen 10 jaar of een aanvalsstoornis die anti-epileptische medicatie vereist.
• Bekende hiv-positieve patiënten.
• Daarom mogen patiënten die krachtige remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4) gebruiken, niet worden opgenomen in dit onderzoek.
• actieve infectie of systemisch gebruik van antibiotica binnen 72 uur na de behandeling
• Cirrotische leverziekte, aanhoudend alcoholmisbruik of chronische actieve of acute hepatitis