Auswirkungen der Interleukin-1-Hemmung auf die Gefäß- und linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und koronarer Herzkrankheit

Die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) beobachteten entzündlichen Prozesse stehen in engem Zusammenhang mit einer erhöhten Interleukin-1 (IL-1)-Aktivität. Eine erhöhte IL-1-Aktivität führt zu einer Schädigung der Myokardzellen und einer endothelialen Dysfunktion. Die nachteiligen Auswirkungen von IL-1 auf Myokard- und Endothelzellen werden durch einen erhöhten nitrooxidativen Stress und die Förderung des apoptotischen Kardiomyozytentodes durch erhöhten nitrooxidativen Stress und Entzündungen vermittelt. Anakinra, eine rekombinante Form des menschlichen IL-1-Rezeptorantagonisten, wird häufig zur Behandlung von RA eingesetzt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Anakinra nach einem akuten Myokardinfarkt den Umbau des Herzens durch eine Verringerung der Apoptose der Kardiomyozyten verbessert. Darüber hinaus haben wir in unseren früheren Studien gezeigt, dass die Behandlung mit Anakinra den IL-1-vermittelten nitrooxidativen Stress und die apoptotischen Marker reduziert, was zu einer Verbesserung der durch Gewebedoppler und Speckle-Tracking abgeleiteten Parameter der linksventrikulären (LV) Funktion bei RA-Patienten führt. Es wurde jedoch nicht geklärt, ob die Hemmung der IL-1-Aktivität durch Anakinra bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) positive Auswirkungen auf die endotheliale, koronare, arterielle und linksventrikuläre systolische und diastolische Funktion hat.

Zu diesem Zweck untersuchten wir 60 Patienten mit CAD und gleichzeitig bestehender RA (Kriterien der American Rheumatism Association) sowie 20 Patienten mit RA und ohne CAD. Alle oben genannten Probanden reagierten nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und Kortikosteroide und wollten eine Behandlung mit dem IL-1-Aktivitätsinhibitor (Anakinra) beginnen. Alle Patienten wurden in den letzten 6 Monaten mit Statinen bzw. kardioaktiven Medikamenten behandelt. Bei den 20 Patienten mit nur RA wurde das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit durch einen nicht-invasiven Test und/oder ein negatives aktuelles Koronararteriogramm ausgeschlossen.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Weise wurden alle Patienten randomisiert und erhielten eine einzelne Injektion von Anakinra (100 mg s.c.) oder Placebo. Nach 48 Stunden wurden die Patienten auf die alternative Behandlung (Placebo oder Anakinra) umgestellt und die Messung der untersuchten Marker wurde wiederholt. Der 48-Stunden-Abstand zwischen den beiden aufeinanderfolgenden Studien wurde festgelegt, um eine ausreichende Auswaschzeit von Anakinra entsprechend der Halbwertszeit des Arzneimittels sicherzustellen.

Zwanzig asymptomatische Probanden, die hinsichtlich Alter und Geschlecht mit den RA-Patienten übereinstimmten und über ein normales EKG, ein Echokardiogramm und einen Laufbandtest verfügten, wurden als gesunde Kontrollpersonen unter den Probanden ausgewählt, die die kardiologische Ambulanz aufsuchten.

Zu Studienbeginn haben wir bei allen RA-Patienten und Kontrollpersonen sowie 3 Stunden nach der Einzelinjektion von Anakinra bei RA-Patienten mittels Echokardiographie die folgenden Parameter bewertet: a) die LV-Dimensionen, die fraktionierte Verkürzung und den Wall Motion Score Index (WMSI) b ) die systolischen (Sm), frühdiastolischen (Em) und spätdiastolischen (Am) Myokardgeschwindigkeiten des Mitralanulus mithilfe des Gewebedopplers (TDI) sowie das Verhältnis der E-Welle des Mitraleinflusses, gemessen durch den Pulsed-Wave-Doppler zu das mittlere Em als Index der linksventrikulären diastolischen Fülldrücke, c) die LV-Längs-, Umfangs- und Radialdehnung und Dehnungsrate sowie die globale Längsdehnung und Torsion mittels Speckle-Tracking-Echokardiographie, d) die Koronarflussreserve (CFR) nach Adenosininfusion Beurteilung der koronaren vasomotorischen Funktion e) der flussvermittelten endothelabhängigen Dilatation der Arteria brachialis (FMD) zur Beurteilung der peripheren Endothelfunktion f) der Durchmesser der Aorta bei Systole und Diastole zur Berechnung der Aortenspannung als Index der lokalen Aorteneigenschaften. Zu den gleichen Zeiträumen haben wir in Blutproben a) Nitrotyrosin (NT), Proteincarbonyle (PC) und Malondialdehyd (MDA) zur Beurteilung des nitrooxidativen Stresses, b) lösliches Fas und Fas-Ligand zur Beurteilung der Apoptose, c) Interleukin-1b und gemessen Tumornekrosefaktor-a zur Beurteilung der Entzündung